Поздравление базы данных PDB RCSB с Новым Годом посредством изменения конформации GPCR, о которой мы недавно писали.

—————

PDB RCSB ma'lumotlar bazasining Yangi Yil tabrigida GPCR konformatsion o'zgarishi tasvirlangan video paydo bo'libti

@cat_protein_design_school

G-oqsil bilan bog‘langan retseptorlar (GPCR) qanday aktivlanadi?

GPCR — bu hujayra membrana ichidagi oqsillar guruhi bo‘lib, ular hujayra tashqarisidagi signallarni qabul qiladi va ichkariga uzatadi. Bu signallar turli xil biologik jarayonlarni, jumladan, gormonlar va neyrotransmitterlar faoliyatini ishga tushiradi.

GPCR'ni o‘zgaruvchan tugmachaga o‘xshatish mumkin. Ular oddiy holatda (ligand bilan bog‘lanmagan) o‘chirilgan holatda turadi (resting state) . Ligand (sariq shar) GPCR bilan bog‘langanda, retseptor yoqilgan holatga (active state) o‘tadi. Bunday holatda GPCR hujayra ichidagi signallarni ishga tushiradi va G-oqsillarni faollashtiradi.

GPCR A, B1, C va F sinflarga bo‘linadi, ammo ularning umumiy aktivlanish mexanizmini quyidagicha tushuntirish mumkin:

1️⃣ Ligand (masalan, gormon, neyrotransmitter yoki farmakologik modda) retseptorning ma’lum bir qismiga bog‘lanadi. Ligandning bog‘lanish joyi retseptorning ichki (transmembran) qismida (β2-adrenoretseptor va A sinfi GPCR'larda) yoki tashqi domenda (C sinfiga xos, masalan, metabolotrop glutamat retseptorida) bo‘lishi mumkin.

2️⃣ Spiralalar orasida yangi kontaktlarning shakllanishi. Ligandning GPCR bilan bog‘lanishi retseptorning transmembran spiralari (TM) orasidagi kontaktlarning buzilishi va yangidan shakllanishiga olib keladi. Asosan, retseptor ichidagi zaryadlangan aminokislotalar tomonidan hosil qilingan tuzli ko‘priklar qayta shakllanadi.

3️⃣ Transmembran spiralarning strukturasi o'zgarishi. GPCR'ning aktivlanishidagi asosiy (va eng yaxshi o‘rganilgan) bosqich transmembran (TM) spiralarning konformatsiyalarining (strukturalarini) o‘zgarishi hisoblanadi. Yangi kontaktlar shakllanishi sababli TM spiralari aylanadi va harakatlanadi.

Barcha GPCR'lar 7 ta TM spiraldan iborat bo‘lib, ulardan 3 tasi barcha GPCR turlari aktivladhida ishtirok etadi:

▶️ TM6 (oltinchi spiral) eng katta o‘zgarishlarga uchraydi. TM6'ning sitoplazmatik uchi tashqi tomonga 7–19 Å ga siljiydi (retseptor sinfiga bog‘liq holda), bu G-oqsil bilan o‘zaro ta’sir qilish uchun joy ochadi. Bu harakat TM6'ning 30–40° ga aylanishi bilan birga yuz beradi.

▶️ TM5 (beshinchi spiral):
TM6 bilan sinxron ravishda harakatlanadi va faol holatni shakllantirish va saqlashga yordam beradi.

▶️ TM3 (uchinchi spiral):
Retseptorning umumiy tuzilishini barqarorlashtiradi va aylanish yoki kichik harakatlar orqali signalni uzatishda qatnashadi.

Bu o‘zgarishlarni CXCR4 chemokine retseptorida (rasmda) kuzatish mumkin. Biz ushbu retseptorning aktivlanishi va ingibirlashini AlphaFold2 yordamida o'z maqolamizda o‘rganganmiz.

@cat_protein_design_school

Как активируются G-белок связанные рецепторы (GPCR)?

GPCR — это группа белков, встроенных в мембраны клеток, которые принимают сигналы извне клетки и передают их внутрь. Эти сигналы запускают разнообразные биологические процессы, включая работу гормонов и нейротрансмиттеров.

GPCR можно представить как переключатели, которые в обычном состоянии (не связанном с лигандом) находятся в выключенном состоянии (resting state). Когда лиганд (желтый шарик) соединяется с GPCR он переводит данный рецептор во включенное состояние (active state). В таком состоянии GPCR запускает сигнализацию внутри клеток посредством запуска G-белков.

GPCR подразделяются на классы A, B1, C и F, но общий механизм их активации можно представить следующим образом:

1️⃣ Лиганд (например, гормон, нейротрансмиттер или фармакологическое вещество) прикрепляется к определённому участку рецептора. Место связывания лиганда с рецептором может находится в его внутренней (трансмембранной) части (β2-адренорецептор и всех GPCR класса А) или на внеклеточном домене (характерно для класса C, например, метаботропный глутаматный рецептор).

2️⃣ Формирование новых контактов между спиралями. Присоединение лиганда к GPCR приводит к разрушению и образованию новых контактов между трансмембранными спиралями (TM) рецептора. В основном перестройке подвергаются солевые мостики образованные заряженными аминокислотами внутри рецептора.

3️⃣ Перестройка трансмембранных спиралей. Ключевой (и самой изученной) стадией активации GPCR является изменение конформаций (структур) трансмембранных (TM) спиралей рецептора. Из-за формирования новых контактов внутри GPCR, TM спирали вращаются и передвигаются.

Все GPCR состоят из 7 TM спиралей, из них 3 спирали являются универсальными переключателями для всех типов GPCR:

▶️ TM6 (шестая спираль) подвергается
наиболее значительным изменениям. На цитоплазматическом конце TM6 смещается наружу на 7–19 Å (в зависимости от класса рецептора), что открывает участок для взаимодействия с G-белком.
Это движение сопровождается вращением TM6, которое может достигать 30–40°.

▶️ TM5 (пятая спираль) двигается в синхронизации с TM6, способствуя формированию и поддержанию активного состояния.

▶️ TM3 (третья спираль) стабилизирует общую структуру рецептора, а также и участвует в передачах сигнала через вращение или небольшие смещения.

Все изменения можно наблюдать у хемокинового рецептора CXCR4 (на рисунке), активацию/ингибирование которого мы изучали в своей статье при помощи AlphaFold2.

@cat_protein_design_school

Ibrat Karimov: "Oqsillar barqarorligini (stabilligi) yaxshilash molekulyar biologiyaning yana bir maqsadlaridan biridir. Hozirgi kundagi oqsillarni barqarorlashtirish usullari ko'p vaqt va mablag` talab qiladi . Ammo sun'iy intellektga asoslangan algoritmlar tufayli biz bu protseduralarni tez va minimal xarajatlar bilan bajara olamiz. ProteinMPNN va AlphaFold2 kabi algoritmlardan foydalanib, biz fermentativ faolligini ozgartirmagan xolda, yangi korsatkichlarga ega bolgan oqsillarni yaratishimiz mumkin.

Bu tadqiqot uchun Lizosim oqsili kop organilganligi va kichik oqsil bolgani sababli tanlab olindi. Lizozim oqsilining barqarorligini oshirish uchun uchta strategiya ishlab chiqildi va qo'llanildi:

1) Oqsil yadrosida joylashgan gidrofil aminokislotalarning o'zgartirish.
2) Yadroda joylashgan barcha aminokislotalarning o'zgarishi.
3) Faol markazdan tashqari barcha aminokislotalarning o'zgarishi.

Tadqiqot natijalariga ko'ra, ikkinchi strategiya eng samarali ekanligi ma'lum bo'ldi."

UZ: "Salom, men Rasulman, CAT Protein Design School ishtirokchisi. Biz kurs doirasida oqsillar yaratishda suniy idrok vositalarini foydalanishni o'rgandik, va ular yordamida spetsifik oqsillarga binder (bog'lovchi oqsillar) yaratish vazifasini oldik. Men asab tizimida qiziqarli vazifalari sababli TRPV1 retseptoriga binder oqsilini yaratishga qaror qildim. Biz yaratgan binder agonist (retseptorni aktivlovchi) yo'ki antagonist (retseptor funktsiyasini bloklaydigan) bo'lishi mumkin. TRPV1ning bir necha antagonistlari surunkali og'riq davolashda ishlatiladi, yoki chili qalampir ichidagi kapsaitsin moddasi TRPV1ni aktivlashtiradi. Biz ishimizni davom etib, yaratgan binder oqsillarimizni effektlarini o'rganishni rejalashtirganmiz. Men CAT Protein Design School tashkilotchilariga molekulyar biologiyada sunʼiy intellekt vositalaridan qanday foydalanishni oʻrgatgani uchun oʻz minnatdorchiligimni bildiraman."

#Summer_school

Ilg'or Texnologiyalar Markazining Biotexnologiya laboratoriya tomonidan Biotexnologiya bo'yicha Yozgi maktabga qabul boshlanibti. Bunday maktab bir necha yil beri o'tkazilmoqda va xar yili juda qizg'in o'tadi. Bu yilgi summer school ham yanada qiziqarli va foydali bolishiga aminmiz. Biologiya, Farmatsevtika va aloqador yo'nalishda tahsil olayotgan bakalavr va magistratura talabalarga ushbu yozgi maktabga ariza topshirishni tavsiya qilamiz (qatnashish mutlaqo bepul)

Maktab to'g'risida qo'shimcha ma'lumotni ushbu link orqali, bilib olishingiz mumkin, barcha yangiliklardan xabardor bo'lish uchun Muzaffar Muminov shaxsiy telegram kanaliga a'zo bo'ling!

——————

Открыт набор на летнюю школу, организуемой лабораторией Биотехнологии Центра Передовых Технологий. Эта школа проходит уже несколько лет и каждый год она проходит супер интересно. Мы уверены, что в этом году она будет еще интереснее и полезнее для участников. Мы советуем всем студентам, обучающимся по направлению наук о жизни (Биология, Фармацевтика и тд) подаваться на школу (она полностью бесплатная).

Более подробную информацию Вы можете узнать по ссылке, а чтобы оставаться в курсе всех новостей мы советуем подписаться на канал Музаффара Муминова в телеграм.

Telegram

@biology_uz 🧬👨‍🔬👩‍🔬

#Yozgi\_maktab\_Biotexnologiya\_ITM ***🤩*** #CAT\_Biotechnology\_Summer\_School ***🤩*** Hurmatli talabalar, Ilg’or Texnologiyalar Markazi Biotexnologiya bo’yicha Yozgi maktab 2024 nihoyat QAYTDI. Issiq kunlarda SALQIN qolishni istaysizmi? Unda biz bilan bo’ling! ***📑***Bu yilgi…