В уже кажущемся таким далеким прошлом мы пару раз обсуждали NK-клетки (natural killer cells, натуральные или естественные киллеры) и их роль в патогенезе COVID-19 (раз, два). Но мы с вами далеко не единственные, кому это интересно: Madeline Lee и Catherine Blish написали блестящий обзор в Nature Immunology, посвященный этой теме.

Начать, пожалуй, стоит с того, что в периферической крови пациентов с тяжелым ковидом практически нет NK-клеток, поскольку они, судя по всему, мигрируют в очаг воспаления, который обычно находится в интерстиции легких. Именно по причине интерстициальной локализации этих клеток не удается увидеть повышение их количества в промывных водах бронхов. Те периферические NK-клетки, которые удается изолировать, имеют активированный и истощенный фенотип: проще говоря, способность этих клеток адекватно отвечать на инфекцию и выполнять свои основные функции (убивать зараженные клетки) значительно снижена по сравнению с натуральными киллерами здоровых доноров. NK-клетки также экспрессируют ингибирующие и активирующие KIR-рецепторы, которые взаимодействуют с белками HLA I класса и в заметной степени определяют устойчивость к вирусным инфекциям. Разным аллелям HLA соответствуют различные KIR-рецепторы; так, было показано, что связка KIR2DS2/HLA-C1 является протективной в отношении COVID-19 и снижает вероятность тяжелого течения и смерти.

У людей старшего возраста при течении заболевания аналогичной тяжести отличия NK-клеток от здоровых доноров было еще более выраженным. Интересно, что уровень экспрессии ингибирующего рецептора NKG2A у пожилых пациентов с COVID-19 был выше, чем у людей младшего возраста, тогда как у здоровых доноров наблюдалась обратная тенденция (которая являлась известным фактом и до пандемии).

Одним из важных механизмов, реализуемых NK-клетками, является антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC; в двух словах для непосвященных - вирусный белок попадает на поверхность зараженной клетки, где связывается антителом, которое в свою очередь распознается поверхностным рецептором NK-клетки, далее следует киллинг зараженной клетки). Здоровые NK-клетки отлично используют ADCC в отношении зараженных SARS-CoV-2 клеток в присутствии сывороток переболевших, однако, как ни странно, подобных исследований с NK-клетками от доноров с COVID-19 любой степени тяжести почему-то никто на сегодняшний день не проводил, поэтому неизвестно, насколько хорошо ADCC работает при тяжелом течении заболевания. Также известно, что S-белок является довольно посредственным активатором ADCC по сравнению с нуклеокапсидным белком и ORF3; соответственно, сыворотки вакцинированных довольно слабо индуцируют этот тип цитотоксичности.

1/2

@getout_ofme

Telegram

GET OUT OF ME

Естественные киллеры (natural killers, NK-клетки) - субпопуляция лимфоидных клеток, которая относится к врожденному, неадаптивному звену иммунитета. NK-клетки имеют набор молекулярных инструментов для неспецифического распознавания и уничтожения инфицированных…

Прошло уже немало времени с тех пор, как было показано, что SARS-CoV-2 может проникать в клетки независимо от рецептора ACE2, который опосредует основной способ инфицирования. Два года назад в Cell Reports была опубликована любопытная статья, авторы которой заражали коронавирусом SARS-CoV-2 (среди прочих) клетки легочной аденокарциномы H522, в которых вообще не определялась экспрессия ACE2 и протеазы TMPRSS2, также опосредующей этот путь заражения. Это исследование показало, во-первых, что для ACE2-независимого пути заражения важна замена E484D в составе рецептор-связывающего домена S-белка, а во-вторых, что такое инфицирование происходит через клатрин-опосредованный эндоцитоз при участии поверхностных гепарансульфатов клеток. Дальше этих находок авторы уйти не смогли.

Однако два года спустя другой коллектив авторов опубликовал в Cell cтатью, в которой продемонстрировано, что этот путь заражения реализуется с помощью белка TMEM106B, который непосредственно связывает вирусный S-белок в участке, входящем в рецептор-связывающий домен, а замена E484D значительно усиливает это взаимодействие. Авторы использовали максимум методов, чтобы подтвердить, что TMEM106B и S-белок коронавируса действительно аффинны друг к другу, определили сайты связывания на обоих белках и описали этот путь заражения.

Два основных ACE2-зависимых пути инфицирования хорошо известны с самого начала пандемии: один опосредован протеазой TMPRSS2, а второй происходит через эндоцитоз с помощью предварительной активации катепсинами. TMEM106B-зависимый путь фактически похож на второй из вышеупомянутых, однако не требует участия ACE2. Отдельно интересно, что TMEM106B практически не экспонируется на поверхности клетки (там есть лишь небольшое количество этого белка), однако бывает в изобилии представлен на эндо- и лизосомальных мембранах и участвует преимущественно в последних этапах проникновения в клетку. За счет этого описанный путь инфицирования, например, приводит к активному образованию синцитиев. Прикрепление к клеточной поверхности осуществляется при участии гепарансульфатов и, возможно, неких альтернативных рецепторов.

ACE2 является доминирующим рецептором для входа коронавируса в клетку. Однако TMEM106B-зависимое заражение может служить способом инфицировать ряд ACE2-негативных клеток респираторного и желудочно-кишечного тракта, что, в свою очередь, может быть причиной мультиорганных поражений, характерных для COVID-19.