Фиброламеллярная карцинома: нератиниб моно vs комбинации с чек-поинт или mTOR ингибиторами
Когда-то в 2018 году у меня на приеме появилась молодая девушка, студентка первого курса…я ее запомнила на всю жизнь, ведь пациентов с редкой опухолью забыть крайне сложно. Тогда мы диагностировали у нее большое образование в печени, метастазы в легкие. Морфологически подтвердили диагноз - фиброламиллярная карцинома печени.

В дальнейшем - операция, химиотерапия, прогрессирование. И далее на протяжении практически 5 лет, путем различных вариантов ХТ, ИТК, чек-поинтов борьба продолжалась. Но, увы, прогноз для выживаемости для такой ультра-редкой патологии крайне низкий, а эффективных опций так и не появилось.

Поэтому любая попытка хоть как-то улучшить выживаемость или ЧОО - приемлема.

В опубликованном поданализе исследования SUMMIT, в которое включили пациентов с ФЛК, оценивалась эффективность нератиниба (перорального, необратимого ингибитора тирозинкиназы пан-HER-рецепторов, воздействующего на ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2) и ErbB4 (HER4)) в моно-терапии или в комбинации с пембро (200 мг) или ниво (240 мг), или в комбинации с mTOR-ингибиторами эверолимусом или сунитинибом.

Всего в исследование включили 15 пациентов, средний возраст которых составил 26 лет.

Результаты весьма скромные, тем не менее:

?моно нератиниб: мВБП 3,6 мес (95% ДИ 1,8-3,7 мес)
?после прогрессирования на моно нератинибе несколько пациентов перешли на комбинированное лечение нератиниб + пембро/ниво или нератиниб + эверолимус/сунитиниб или тройную комбинацию
?у пациентов, получавших нератиниб ➕ пембролизумаб, был подтвержден частичный ответ на протяжении 3 мес или стабилизация 6 мес
?у одного пациента, получавшего нератиниб ➕ эверолимус, была стабилизация продолжительностью 5 мес
?у одного пациента, получавшего нератиниб ➕ пембролизумаб ➕ сунитиниб, отмечалась самая длительная продолжительность лечения 26 мес со стабилизацией

В целом, сложно что-то говорить об этой когорте пациентов. То, что эффективно для ГЦР работает гораздо хуже при ФЛК.

Например моно-терапия чек-поинтами не работает совсем у пациентов с ФЛК, практика также это демонстрирует. Есть надежды на комбинированную терапию, но пациенты настолько редкие, что мы ограничены только ретроспективными исследованиями или серией клин кейсов.

Данный доп. анализ в SUMMIT демонстрирует важную вещь - есть потенциал у комбинаций ИТК с чек-поинтами. И вероятно, это стоит дальше продолжать исследовать.

#исследования #ракпечени #редкиеопухоли

Рада сообщить, что наконец-то открылся мой прием онлайн на сайте DocMa : https://dc24.docma.ru/zhuk
☺️☺️☺️
Можно обсудить тактику лечения, возможные потенциальные опции, побочные эффекты химиотерапии и борьбу с ними.

?Открыт набор пациентов в исследование по редким опухолям , а именно по плоскоклеточному раку головы и шеи (кроме рака носоглотки) ( неоперабельный или метастатический)
Будет проводиться терапия : цисплатин+доцетаксел + цетуксимаб
Для связи - можно написать мне в личные сообщения @irinik

Рандомизированное исследование Alliance A091902: ниволумаб+паклитаксел vs паклитаксел при ангиосаркомах

Наконец-то у меня нашлось время посмотреть новости с ASCO. И вот, такое редкое рандомизированное! исследование по саркомам , но негативное ❌

В прошлом году на ASCO доложены отличные результаты комбинации ниволумаба с кабозантинибом при ангиосаркомах , а в этом году - ниволумаб с химиотерапевтическим препаратом - паклитакселом
? 62 пациента были рандомизированы 1:1 , где получали еженедельный паклитаксел ±ниволумаб .
▶️Первичная конечная точка была выживаемость без прогрессирования, вторичная - общая выживаемость.
▶️Также была выполнена стратификация пациентов по локализации опухоли -голова (лицо/скальп) или другие органы.

?мВБП в группе Н+П для ангиосарком лицевой области составила 16 мес (95%CI: 10-НД) и 8.3 мес в группе монотерапии

?Гораздо худшие результаты были показаны в группе других локализаций - 5.5 мес (95%CI 4.3-16) для комбинации, и 6.0 мес. (95%CI 4.1-НД)для пакли.

Общая выживаемость оказалась даже лучше в группе монотерапии паклитакселом 18 мес (13-НД)в группе Н+П, и 23 мес (15-НД)в группе пакли (HR 1.3 (95%CI: 0.63-2.7), p = 0.48).

Частота объективных ответов в группе Н+П составила 33% (среди которых 4 частичных ответа и 6 полных ) , в группе паклитаксела - 34% . Гораздо выше процент полных ответов наблюдался в группе пациентов лицо

В общем и целом, исследование получилось негативным и даже ухудшило общую выживаемость в группе комбинации. Однако прослеживается бенефит для пациентов с ангиосаркомой на голове/шее , что кажется закономерным - эти участки кожи подвержены ультрафиолетовому излучению, в таких опухолях чаще выявляется высокая мутационная нагрузка.

NTRK-ингибиторы в терапии глиобластом: клинические случаи
Недавно наткнулась на клин.случай успешного (для глиобластомы это можно назвать успешно) применения энтректиниба у пациента с рецидивирующей глиобластомой с GOPC-ROS1 фьюжном .

Пациенту 68 лет была диагностирована глиобластома в январе 2020 . Он получил стандартное лечение : резекция опухоли, химиолучевая терапия и 12 курсов темозоломида до ноября 2021.
Уже в январе 2022 по МРТ был выявлен рецидив заболевания.
Тогда образец опухоли отправили на NGS ( FoundationOne CDx). Помимо типичных находок для глиобластомы (PTEN loss, CDKN2A/B loss, мутация промотера TERT , мутации EGFR) , был выявлен фьюжен GOPC-ROS1 . Стоит заметить, что по данным ИГХ ранее образец был ROS-1 негативен .
Учитывая данную находку, пациент был включен в клиническое исследование с энтректинибом , получал его 600 мг ежедневно . После двух месяцев терапии был зарегистрирован частичный ответ согласно критериям RANO , а после 4 месяцев терапии - полный ответ , продолжавшийся следующие полгода. Серьезной токсичности отмечено не было.
В январе 2023 вновь был выявлен рецидив заболевания в виде появление нового очага в головном мозге. Пациенту проведено оперативное вмешательство, терапия
энтректинибом остановлена . На момент написания случая пациент получает симптоматическую терапию.

В литературе ранее также были описаны подобные кейсы:
▶️Один из первых клин. случаев эффективности NTRK ингибиторов при опухолях ЦНС был опубликован в 2018 году. 3-летней пациентке спустя 4 месяца после прогрессирования на стандартной терапии в виде резкого клинического ухудшения (рвота, сонливость, трудности при ходьбе) , а также появление опухолевых узлов в головном мозге, учитывая наличие ETV6-NTRK3 фьюжена, был назначен ларотректиниб . Через 4 недели применения, у пациентки прекратились вышеописанные симптомы и противоотечная терапия дексаметазоном была прекращена. К 8 неделе она бегала, танцевала и продолжала осваивать новые слова и речь. Побочных эффектов, связанных с приемом ларотректиниба, не наблюдалось. МРТ, проведенная через 8 недель терапии, показала уменьшение увеличения супраселлярной массы, уменьшение всех метастатических узлов. МРТ через 5 месяцев подтвердила положительный эффект. На момент написания статьи, через 9 месяцев после начала приема ларотректиниба, пациентка продолжала лечение без каких-либо побочных эффектов.
▶️Специалистами НМИЦ Рогачева был опубликован клин. случай терапии энтректинибом у ребенка с глиомой высокой степени злокачественности, обладающей ETV6-NTRK3 фьюженом. Энтректиниб был назначен пациенту во 2 линии терапии, в дозе 100 мг ежедневно, был достигнут полный ответ, длившейся по меньше мере 8 месяцев (на момент публикации статьи).

? Исследование энтректиниба 1/2 фазы STAR TREK-NG (NCT02650401) продемонстрировало обнадеживающие результаты у пациентов с опухолями ЦНС младше 22 лет, с NTRK или ROS1-фьюженом.

▶️Среди взрослых пациентов первый случай успешного применения энтректиниба был описан у пациента с рефраткерной глиобластомой с BCR-NTRK2 фьюженом. Спустя 15 месяцев применения у пациентки зарегистрировано прогрессирование заболевания .

? Ретроспективный анализ полногеномного секвенирования выявил только два релевантных события - это мутация гена BRAF и слияния NTRK (ESCAT I-II). Клинических данных по эффективности NTRK ингибиторов немного, но эффективность и переносимость такого лечения обнадеживает ?
Статья о первом клиническом случае будет в комментариях

Исследование SPEARHEAD-1: Т-клеточная терапия для синовиальной саркомы
Недавно в Lancet были опубликованы результаты исследования 2 фазы , где была показана эффективность аутологичного Т-клеточного продукта afamitresgene autoleucel у предлеченных пациентов с синоваильной саркомой и миксоидной липосаркомой.

52 пациента из США, Канады и Европы в период с декабря 2019 по июль 2021 получили введение afami-cel.
▶️Критериями включения были :
- диагноз синовиальной саракомы, миксоидной круглоклеточной саркомы (подтвержденной цитогенетически)
- возраст от 16 до 75 лет
- позитивный HLA-A02 гаплотип (кроме HLA-A*02:05)
- экспрессия MAGE-A4 (соответствие критериям оценивалось по шкале MAGE-A4 P, рассчитанной по формуле (процент окрашивания опухоли при интенсивности ≥2) плюс (процент окрашивания опухоли при интенсивности ≥3), что дает диапазон от 0 до 100. Чтобы соответствовать требованиям, образцы пациентов должны были иметь показатель P, равный 30 или более).

▶️Из 373 пациентов, прошедших предварительный скрининг на соответствие критериям HLA, экспрессию MAGE-A4 , у 105 (28%) был обнаружен как подходящий аллель HLA-A*02, так и экспрессия MAGE-A4.

?Afamitresgene autoleucel (или афами-сель) - это аутологичный CD4+ и CD8+ Т-клеточный продукт, трансдуцированный с помощью самоинактивирующегося лентивирусного вектора для экспрессии специфичного к MAGE-A4 рецептора, повышающего его аффинность.
?Предварительная эффективность afami-cel была продемонстрирована в ходе исследования 1 фазы.

?MAGE-A4 - это раково-тестикулярный антиген, экспрессирующийся в тканях различных солидных опухолях, включая синовиальную саркому и миксоидную круглоклеточную липосаркому, и является многообещающей мишенью для иммунотерапии.

▶️После периода скрининга, пациентам была выполнена процедура лейкафереза с целью получения аутологичных Т-лимфоцитов. CD4+ и CD8+ Т-клетки были трансдуцированы лентивирусным вектором третьего поколения, чтобы усилить повышенное сродство Т-клеточного рецептора, распознающего пептидную последовательность MAGE-A4 GVYDGREHTV, которая представлена как HLA-A*02. Затем образцы были криоконсервированы. С целью лимфодеплеции пациенты получили стандартную терапию флударабином и циклофосфамидом, за несколько дней до инфузии afami-cel.

?Результаты
Большинстов пациентов в исследовании имели диагнох синовиальной саркомы (44), у 8 была миксоидная липосаркома.
Частота объективных ответов составила 39% в группе СС и 25% в группе МЛС.
Медиана длительности ответа была 11.6 мес.(95% CI 4.4–18.0)

?Побочные эффекты
Синдром выброса цитокинов случился у 37 из 52 пациентов.
Цитопения была самым частым побочным эффектом (лимфопения у 96%, нейтропения у 85% и лейкопения у 81%.

Авторы отметили, что это исследование ограничено его одноэтапным, нерандомизированным дизайном, который не позволяет сделать вывод о том, что афами-сель превосходит химиотерапию при лечении рефрактерной синовиальной саркомы и миксоидной круглоклеточной липосаркомы. Однако учитывая редкость сарком (заболеваемость миксоидной круглоклеточной липосаркомой составляет 1,55 случай на миллион человек в год, а синовиальной саркомой - 1,67 на миллион человек в год), отсуствие единой стандартной второй линии химиотерапии (что затрудняет выбор метода сравнения для раномизированного исследования), требования к типированию по HLAA-02 и экспрессии MAGE-A4 (что еще больше затруднило бы набор пациентов), провести рандомизированное исследование кажется нереализуемой задачей.

Статья будет в комментариях*

3 апреля в 15:00!

**Вопросы эксперту!

В прямом эфире буду задавать Александру Александровичу Феденко миллион вопросов о саркомах**

Зарегистрироваться на вебинар можно с помощью нашего бота!

@monday_mrng_bot

И там же можете задать вопрос эксперту, а самые интересные вопросы я озвучу во время вебинара!

Вопросы могут быть любыми, главное, чтобы они касались сарком!

Важно!

Если вы уже использовали бот для записи на предыдущий вебинар, но сейчас надо будет заново нажать кнопку START.

Ждем вас и ваших вопросов!

?

Интересные данные