Саркомы: INT230-6 может увеличивать выживаемость пациентов

Intensity Therapeutics анонсировала позитивные результаты исследования I-II фазы (n=15) по оценке эффективности препарата INT230-6 в лечении сарком различного гистогенеза. Препарат предназначен для внутриопухолевого введения.

В исследование включались предлеченные пациенты (медиана количества линий ранее проведенной терапии - 3 (от 1 до 7), которым можно было ввести препарат в 1 или более очагов опухолевого роста.

По результатам:
🔹Медиана ОВ 21,3 мес., по сравнению с 6 мес. в смоделированной ретроспективной контрольной группе (по данным Royal Mardsen Hospital);
🔹Контроль болезни у 93% пациентов, отдельные цифры по ЧОО не представили :(
🔹Продолжительность ответа - 4,0 мес. в общей популяции исследования, 11,3 мес. - у пациентов, получивших инъекции в >40% объёма опухолевой массы.
Компания воодушевлена полученными результатами и объявила о начале исследования 3 фазы INVINCIBLE-3 (n=333) по оценке эффективности нового препарата со стандартными опциями поздних линий терапии распространенных сарком (трабектедин, пазопаниб или эрибулин).

INT230-6 - трехкомпонентный препарат, в состав которого входят всем знакомые цисплатин и винорелбин, а также новый терапевтический агент, прочитав название которого неправильно вы рискуете вызвать дьявола (кто готов рискнуть - 8-((2-hydroxybenzoyl)amino)octanoate). Последний резко повышает проницаемость мембран опухолевых клеток, что резко повышает их чувствительность к цитостатикам. Препарат также может обладать иммуномодулирующим действием, что объясняет абскопальные эффекты на фоне лечения.

Источник

Сегодня вышел мой пост о рандомизированных клинических исследованиях совместно с ДокМа ☺️
Ну а пока я что-то сильно загружена работой в стационаре и не могу часто выкладывать посты 🙄🙄🙄

Фиброламеллярная карцинома: нератиниб моно vs комбинации с чек-поинт или mTOR ингибиторами
Когда-то в 2018 году у меня на приеме появилась молодая девушка, студентка первого курса…я ее запомнила на всю жизнь, ведь пациентов с редкой опухолью забыть крайне сложно. Тогда мы диагностировали у нее большое образование в печени, метастазы в легкие. Морфологически подтвердили диагноз - фиброламиллярная карцинома печени.

В дальнейшем - операция, химиотерапия, прогрессирование. И далее на протяжении практически 5 лет, путем различных вариантов ХТ, ИТК, чек-поинтов борьба продолжалась. Но, увы, прогноз для выживаемости для такой ультра-редкой патологии крайне низкий, а эффективных опций так и не появилось.

Поэтому любая попытка хоть как-то улучшить выживаемость или ЧОО - приемлема.

В опубликованном поданализе исследования SUMMIT, в которое включили пациентов с ФЛК, оценивалась эффективность нератиниба (перорального, необратимого ингибитора тирозинкиназы пан-HER-рецепторов, воздействующего на ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2) и ErbB4 (HER4)) в моно-терапии или в комбинации с пембро (200 мг) или ниво (240 мг), или в комбинации с mTOR-ингибиторами эверолимусом или сунитинибом.

Всего в исследование включили 15 пациентов, средний возраст которых составил 26 лет.

Результаты весьма скромные, тем не менее:

?моно нератиниб: мВБП 3,6 мес (95% ДИ 1,8-3,7 мес)
?после прогрессирования на моно нератинибе несколько пациентов перешли на комбинированное лечение нератиниб + пембро/ниво или нератиниб + эверолимус/сунитиниб или тройную комбинацию
?у пациентов, получавших нератиниб ➕ пембролизумаб, был подтвержден частичный ответ на протяжении 3 мес или стабилизация 6 мес
?у одного пациента, получавшего нератиниб ➕ эверолимус, была стабилизация продолжительностью 5 мес
?у одного пациента, получавшего нератиниб ➕ пембролизумаб ➕ сунитиниб, отмечалась самая длительная продолжительность лечения 26 мес со стабилизацией

В целом, сложно что-то говорить об этой когорте пациентов. То, что эффективно для ГЦР работает гораздо хуже при ФЛК.

Например моно-терапия чек-поинтами не работает совсем у пациентов с ФЛК, практика также это демонстрирует. Есть надежды на комбинированную терапию, но пациенты настолько редкие, что мы ограничены только ретроспективными исследованиями или серией клин кейсов.

Данный доп. анализ в SUMMIT демонстрирует важную вещь - есть потенциал у комбинаций ИТК с чек-поинтами. И вероятно, это стоит дальше продолжать исследовать.

#исследования #ракпечени #редкиеопухоли

Рада сообщить, что наконец-то открылся мой прием онлайн на сайте DocMa : https://dc24.docma.ru/zhuk
☺️☺️☺️
Можно обсудить тактику лечения, возможные потенциальные опции, побочные эффекты химиотерапии и борьбу с ними.

?Открыт набор пациентов в исследование по редким опухолям , а именно по плоскоклеточному раку головы и шеи (кроме рака носоглотки) ( неоперабельный или метастатический)
Будет проводиться терапия : цисплатин+доцетаксел + цетуксимаб
Для связи - можно написать мне в личные сообщения @irinik

Рандомизированное исследование Alliance A091902: ниволумаб+паклитаксел vs паклитаксел при ангиосаркомах

Наконец-то у меня нашлось время посмотреть новости с ASCO. И вот, такое редкое рандомизированное! исследование по саркомам , но негативное ❌

В прошлом году на ASCO доложены отличные результаты комбинации ниволумаба с кабозантинибом при ангиосаркомах , а в этом году - ниволумаб с химиотерапевтическим препаратом - паклитакселом
? 62 пациента были рандомизированы 1:1 , где получали еженедельный паклитаксел ±ниволумаб .
▶️Первичная конечная точка была выживаемость без прогрессирования, вторичная - общая выживаемость.
▶️Также была выполнена стратификация пациентов по локализации опухоли -голова (лицо/скальп) или другие органы.

?мВБП в группе Н+П для ангиосарком лицевой области составила 16 мес (95%CI: 10-НД) и 8.3 мес в группе монотерапии

?Гораздо худшие результаты были показаны в группе других локализаций - 5.5 мес (95%CI 4.3-16) для комбинации, и 6.0 мес. (95%CI 4.1-НД)для пакли.

Общая выживаемость оказалась даже лучше в группе монотерапии паклитакселом 18 мес (13-НД)в группе Н+П, и 23 мес (15-НД)в группе пакли (HR 1.3 (95%CI: 0.63-2.7), p = 0.48).

Частота объективных ответов в группе Н+П составила 33% (среди которых 4 частичных ответа и 6 полных ) , в группе паклитаксела - 34% . Гораздо выше процент полных ответов наблюдался в группе пациентов лицо

В общем и целом, исследование получилось негативным и даже ухудшило общую выживаемость в группе комбинации. Однако прослеживается бенефит для пациентов с ангиосаркомой на голове/шее , что кажется закономерным - эти участки кожи подвержены ультрафиолетовому излучению, в таких опухолях чаще выявляется высокая мутационная нагрузка.

NTRK-ингибиторы в терапии глиобластом: клинические случаи
Недавно наткнулась на клин.случай успешного (для глиобластомы это можно назвать успешно) применения энтректиниба у пациента с рецидивирующей глиобластомой с GOPC-ROS1 фьюжном .

Пациенту 68 лет была диагностирована глиобластома в январе 2020 . Он получил стандартное лечение : резекция опухоли, химиолучевая терапия и 12 курсов темозоломида до ноября 2021.
Уже в январе 2022 по МРТ был выявлен рецидив заболевания.
Тогда образец опухоли отправили на NGS ( FoundationOne CDx). Помимо типичных находок для глиобластомы (PTEN loss, CDKN2A/B loss, мутация промотера TERT , мутации EGFR) , был выявлен фьюжен GOPC-ROS1 . Стоит заметить, что по данным ИГХ ранее образец был ROS-1 негативен .
Учитывая данную находку, пациент был включен в клиническое исследование с энтректинибом , получал его 600 мг ежедневно . После двух месяцев терапии был зарегистрирован частичный ответ согласно критериям RANO , а после 4 месяцев терапии - полный ответ , продолжавшийся следующие полгода. Серьезной токсичности отмечено не было.
В январе 2023 вновь был выявлен рецидив заболевания в виде появление нового очага в головном мозге. Пациенту проведено оперативное вмешательство, терапия
энтректинибом остановлена . На момент написания случая пациент получает симптоматическую терапию.

В литературе ранее также были описаны подобные кейсы:
▶️Один из первых клин. случаев эффективности NTRK ингибиторов при опухолях ЦНС был опубликован в 2018 году. 3-летней пациентке спустя 4 месяца после прогрессирования на стандартной терапии в виде резкого клинического ухудшения (рвота, сонливость, трудности при ходьбе) , а также появление опухолевых узлов в головном мозге, учитывая наличие ETV6-NTRK3 фьюжена, был назначен ларотректиниб . Через 4 недели применения, у пациентки прекратились вышеописанные симптомы и противоотечная терапия дексаметазоном была прекращена. К 8 неделе она бегала, танцевала и продолжала осваивать новые слова и речь. Побочных эффектов, связанных с приемом ларотректиниба, не наблюдалось. МРТ, проведенная через 8 недель терапии, показала уменьшение увеличения супраселлярной массы, уменьшение всех метастатических узлов. МРТ через 5 месяцев подтвердила положительный эффект. На момент написания статьи, через 9 месяцев после начала приема ларотректиниба, пациентка продолжала лечение без каких-либо побочных эффектов.
▶️Специалистами НМИЦ Рогачева был опубликован клин. случай терапии энтректинибом у ребенка с глиомой высокой степени злокачественности, обладающей ETV6-NTRK3 фьюженом. Энтректиниб был назначен пациенту во 2 линии терапии, в дозе 100 мг ежедневно, был достигнут полный ответ, длившейся по меньше мере 8 месяцев (на момент публикации статьи).

? Исследование энтректиниба 1/2 фазы STAR TREK-NG (NCT02650401) продемонстрировало обнадеживающие результаты у пациентов с опухолями ЦНС младше 22 лет, с NTRK или ROS1-фьюженом.

▶️Среди взрослых пациентов первый случай успешного применения энтректиниба был описан у пациента с рефраткерной глиобластомой с BCR-NTRK2 фьюженом. Спустя 15 месяцев применения у пациентки зарегистрировано прогрессирование заболевания .

? Ретроспективный анализ полногеномного секвенирования выявил только два релевантных события - это мутация гена BRAF и слияния NTRK (ESCAT I-II). Клинических данных по эффективности NTRK ингибиторов немного, но эффективность и переносимость такого лечения обнадеживает ?
Статья о первом клиническом случае будет в комментариях

Исследование SPEARHEAD-1: Т-клеточная терапия для синовиальной саркомы
Недавно в Lancet были опубликованы результаты исследования 2 фазы , где была показана эффективность аутологичного Т-клеточного продукта afamitresgene autoleucel у предлеченных пациентов с синоваильной саркомой и миксоидной липосаркомой.

52 пациента из США, Канады и Европы в период с декабря 2019 по июль 2021 получили введение afami-cel.
▶️Критериями включения были :
- диагноз синовиальной саракомы, миксоидной круглоклеточной саркомы (подтвержденной цитогенетически)
- возраст от 16 до 75 лет
- позитивный HLA-A02 гаплотип (кроме HLA-A*02:05)
- экспрессия MAGE-A4 (соответствие критериям оценивалось по шкале MAGE-A4 P, рассчитанной по формуле (процент окрашивания опухоли при интенсивности ≥2) плюс (процент окрашивания опухоли при интенсивности ≥3), что дает диапазон от 0 до 100. Чтобы соответствовать требованиям, образцы пациентов должны были иметь показатель P, равный 30 или более).

▶️Из 373 пациентов, прошедших предварительный скрининг на соответствие критериям HLA, экспрессию MAGE-A4 , у 105 (28%) был обнаружен как подходящий аллель HLA-A*02, так и экспрессия MAGE-A4.

?Afamitresgene autoleucel (или афами-сель) - это аутологичный CD4+ и CD8+ Т-клеточный продукт, трансдуцированный с помощью самоинактивирующегося лентивирусного вектора для экспрессии специфичного к MAGE-A4 рецептора, повышающего его аффинность.
?Предварительная эффективность afami-cel была продемонстрирована в ходе исследования 1 фазы.

?MAGE-A4 - это раково-тестикулярный антиген, экспрессирующийся в тканях различных солидных опухолях, включая синовиальную саркому и миксоидную круглоклеточную липосаркому, и является многообещающей мишенью для иммунотерапии.

▶️После периода скрининга, пациентам была выполнена процедура лейкафереза с целью получения аутологичных Т-лимфоцитов. CD4+ и CD8+ Т-клетки были трансдуцированы лентивирусным вектором третьего поколения, чтобы усилить повышенное сродство Т-клеточного рецептора, распознающего пептидную последовательность MAGE-A4 GVYDGREHTV, которая представлена как HLA-A*02. Затем образцы были криоконсервированы. С целью лимфодеплеции пациенты получили стандартную терапию флударабином и циклофосфамидом, за несколько дней до инфузии afami-cel.

?Результаты
Большинстов пациентов в исследовании имели диагнох синовиальной саркомы (44), у 8 была миксоидная липосаркома.
Частота объективных ответов составила 39% в группе СС и 25% в группе МЛС.
Медиана длительности ответа была 11.6 мес.(95% CI 4.4–18.0)

?Побочные эффекты
Синдром выброса цитокинов случился у 37 из 52 пациентов.
Цитопения была самым частым побочным эффектом (лимфопения у 96%, нейтропения у 85% и лейкопения у 81%.

Авторы отметили, что это исследование ограничено его одноэтапным, нерандомизированным дизайном, который не позволяет сделать вывод о том, что афами-сель превосходит химиотерапию при лечении рефрактерной синовиальной саркомы и миксоидной круглоклеточной липосаркомы. Однако учитывая редкость сарком (заболеваемость миксоидной круглоклеточной липосаркомой составляет 1,55 случай на миллион человек в год, а синовиальной саркомой - 1,67 на миллион человек в год), отсуствие единой стандартной второй линии химиотерапии (что затрудняет выбор метода сравнения для раномизированного исследования), требования к типированию по HLAA-02 и экспрессии MAGE-A4 (что еще больше затруднило бы набор пациентов), провести рандомизированное исследование кажется нереализуемой задачей.

Статья будет в комментариях*