아직까지 완치, 원복이 불가 (뇌의 병리적 변화는 비가역적)한 알츠하이머 치료제는 탈모약과 같이 예방의 관점에서 약이 들어가야 적합하며 이에 따라 병리 단백질 타겟 약물은 치료의 관점이 아닌 예방의 관점으로 활용되는 방향으로 갈 것 (TRAILBLAZER-ALZ 3 (NCT05026866): 도나네맙의 예방 효과를 평가, Skyline Study(NCT05256134): 간테네루맙의 예방 효과를 평가).

그러면 더더욱 환자의 입장에서 부작용에 대한 부담이 낮아야 하며, 향후 Safety에 대한 요소가 중요해질 것, 그런데 지금의 알츠하이머 치료제 (2세대 항아밀로이드 단일항체 치료제)는 ARIA 부작용 비율이 너무 높음 (ARIA-E: Aducanumab (35.2%), Lecanemab (12.6%), Donanemab (26.7%), 위험 대비 이득이 크지 않음)

타우 단백질을 타겟하는 약물은 이미 병리 단백질로 축적된 아밀로이드 베타를 외면하는, 근본적인 해결 방법은 아니라고 생각되고 (Amyloid Cascade Hypothesis: Aβ→ Tau), Aβ + Tau 병용이든, BBB셔틀, IgG4, 새로운 기전이든 병리 단백질의 축적을 막으면서 ARIA 발생률을 줄일 수 있는 기전에 대한 가치가 더욱 높아질 것.

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작성자: 백인성

셀트리온의 자가면역질환 치료제인 ‘램시마(성분 인플릭시맙)’가 연매출 1조2000억원을 돌파하며 ‘대한민국 1호 글로벌 블록버스터 의약품’에 등극했습니다.

국내에서는 연간 전 세계 매출 1조원이 넘는 의약품을 ‘글로벌 블록버스터’로 통칭합니다. 국내 기업에서 개발한 의약품 중 램시마가 이를 최초로 달성하며, 대한민국 제약바이오 산업 역사에 새로운 이정표를 남기게 됐습니다.

셀트리온은 25일 발표한 2024년 연간 잠정 실적을 통해 지난해 연매출 3조5573억원, 영업이익 4920억원을 기록했으며, 이 가운데 주력 제품인 램시마는 전체 매출의 35.6%에 달하는 1조2680억원을 기록했다고 밝혔습니다.

셀트리온은 램시마의 성공에 안주하지 않고 램시마SC를 비롯한 후속 바이오시밀러 출시에 박차를 가하고, 더 나아가 항체약물접합체(ADC), 다중항체 등 신약 개발도 성공적으로 추진해 제2, 제3의 램시마 탄생에 최선을 다할 것이라고 강조했습니다.

https://www.thebionews.net/news/articleView.html?idxno=13083

[Aβ 형성과 응집 과정]

1. 아밀로이드 전구단백질 (APP) 가공 → Aβ 생성
   - APP가 분해되면서 Aβ 펩타이드가 방출
   - 번역 후 변형 (PTM, Post-Translation Modification) 과정을 거치면서 Aβ의 응집성이 증가 → Pyroglutamate Aβ는 응집성이 더욱 강하며 신경독성이 높은 형태
2. Aβ 올리고머 및 원섬유 (protofibril) 형성
   - Aβ 단량체가 핵형성 (nucleation) 을 통해 올리고머 (oligomer) 를 형성
   - 올리고머는 신경독성이 가장 강한 형태 (Aβ plaque 형태는 섬유화된 형태로 고정되어 있어, oligomer 대비 상대적으로 독성이 적음)
   - Aβ 올리고머는 신경세포막과 상호작용하여 직접적인 독성을 유발.
   - 올리고머가 점점 커지면서 원섬유 (protofibril) 및 섬유 (fibril) 로 성장
3. Aβ 섬유 및 플라크 (plaque) 형성
   - 원섬유와 섬유가 서로 결합하여 Aβ 플라크를 형성

AD의 병리 과정
APP (secretion) → Aβ → (pyroglutamate Aβ (PTM)) → Aβ oligomer (nucleation) → Aβ protofibril, fibril (elongation) → Aβ plaque (Aggregation)

1) 아두카누맙(Aducanumab)
- Aβ fibrils와 plaques를 표적 (Aβ 3-7)
- Aβ 응집 억제, 섬유화된 Aβ 제거
2) 도나네맙(Donanemab)
- Aβ 플라크에 존재하는 pyrroglutamate의 N-말단을 표적 (Aβ 3-13)
- Aβ 핵형성 차단, 응집 억제
3) 간테네루맙(Gantenerumab)
- soluble Aβ oligomers, protofibril, fibril, plaque (Aβ 3-11, 18-27)
- 용해성 Aβ 올리고머 표적화, 응집 억제
4) 레카네맙(Lecanemab)
- soluble Aβ oligomers, protofibrils, fibrils, plaques를 표적 (Aβ 1-16, 21-29)
- fibril 결합, Aβ elongation 억제

» 가용성 Aβ 응집체를 표적으로 하여 Aβ 축적을 억제하는 기전이 ARIA 발생을 줄이는데 유리

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작성자: 백인성

[기전별 자가면역질환 치료제]

1. 세포 외부에서 작용하는 기전
염증성 사이토카인 또는 그 수용체를 차단하여 면역 반응을 조절
(1) Type I IFN Pathway
- Anifrolumab → IFNAR1(1형 인터페론 수용체) 차단 → SLE에서 면역반응 감소
(2) IL-17 Pathway
- Secukinumab → IL-17A 차단 → 건선성 관절염 및 GCA 치료
- Brodalumab → IL-17 수용체 차단 → 피부 섬유화 감소 및 SSc 치료 가능성
(3) GM-CSF Pathway
- Mavrilimumab → GM-CSF 수용체 차단 → GCA 및 대혈관염 치료
(4) BAFF/BLyS 경로 차단 (B세포 활성 조절)
- Belimumab, Ianalumab → BAFF 차단 → SLE, pSS, IIM에서 B세포 활성 억제
(5) CD40/CD40L 경로 차단 (T-B세포 상호작용 억제)
- Dazodalibep, Iscalimab → CD40L 또는 CD40 차단 → 쇼그렌 증후군 및 기타 자가면역 질환 치료

2. 세포 내 신호 경로 조절
세포 내 신호 전달 경로(JAK/STAT, TYK2 등)를 조절하여 면역 반응을 억제
(1) JAK/STAT 경로 차단
- Tofacitinib, Baricitinib, Upadacitinib, Filgotinib → JAK1/2/3 또는 TYK2 차단
- RA, SLE, 쇼그렌 증후군, 대혈관염, IIM 치료 가능성
(2) TYK2 Inhibitors
- Deucravacitinib → TYK2 차단 → SLE, 쇼그렌 증후군, 건선성 관절염 치료
(3) T세포 조절
- Abatacept → CD80/CD86 차단 → RA 및 SSc에서 T세포 활성 억제

3. 세포 제거 및 면역 재설정
자가면역 질환에서 과도하게 활성화된 특정 면역세포를 제거하거나 기능을 조절하여 면역 반응을 재설정
(1) B세포 표적 치료
- Rituximab → CD20+ B세포 제거 → RA, SLE, IIM, 쇼그렌 증후군
- Inebilizumab → CD19+ B세포 제거 → SSc 및 기타 질환 연구 중
(2) 항-CD19 CAR T 세포 치료
- Anti-CD19 CAR T cells → B세포 제거 후 면역 균형 회복 → 난치성 SLE, SSc, pSS, IIM에서 연구 진행 중

참고: Novel and potential future therapeutic options in systemic autoimmune diseases (2024)

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작성자: 백인성

Cabaletta의 rese-cel(CD19-CAR T 세포 치료제)가  루푸스(SLE), 루푸스 신염(LN), 피부근염(DM), 전신경화증(SSc), 면역매개 괴사성 근병증(IMNM) 등 자가면역 질환 치료에서 강력한 효과와 높은 내약성을 보여주며, 면역억제제 없이도 질병 관해 상태를 유지할 수 있는 가능성을 보여줌

한 번의 정맥 주사 후 10명의 환자가 최소 1개월 이상 추적 관찰을 완료

- SLE 임상시험에서 신장 문제가 없는 환자 4명 중 3명이 완전 관해 달성
- LN 환자 그룹에서 1차 치료제로 CRR을 보임
- DM 환자 1명은 3개월 후에도 주요 개선 점수를 유지
- IMNM 환자 2명은 점진적인 개선을 보임
- SSc 환자 1명은 피부 개선 및 폐 기능 향상을 보임

10명 중 9명(90%)이 사이토카인 방출 증후군(CRS)을 겪지 않았고, 경미한 1등급 CRS 경험, 1명의 환자에서 면역 효과 세포 연관 신경독성 증후군(ICANS)이 보고됨

아직 대상 환자 수가 적지만, 기존 지속적이고 장기적인 치료가 필요한 자가면역질환에 대한 완전관해를 유도했음에 의의가 있음

참고: https://www.fiercebiotech.com/biotech/cabalettas-car-t-shows-robust-benefit-lupus-patients-teeing-registrational-trial-plans

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작성자: 백인성

항암제 매출 순위 (2023)

- 체내 면역 시스템을 이용한 항암 유도를 목표로하는 기전에 대한 수요가 점차 높아지고 있음 (7/10)

- 그 중에서도 면역관문억제제 (ICIs)의 시장 점유율이 가장 높음 (매출 비중 46%)

- ICIs를 중심으로 향후 병용 요법에 대한 수요가 함께 높아질 것으로 전망되며, 이에 따라 선천 면역 (Innate Immunity)을 활성화하거나 종양 내부인자를 타겟하는 기전에 대한 수요가 높아질 것으로 생각됨.

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작성자: 백인성

IgG
» IgG는 혈청에서 가장 흔히 발견되는 형태로, 항체의 약 80% 차지 (7-15 g/L)

FcRn
» FcRn은 IgG 항체와 알부민의 재흡수 및 재순환을 조절하는 수용체
» FcRn은 엔도좀 (endosome, pH 6.0~6.5) 내에서 IgG와 결합하여 리소좀으로 분해되는 것을 막고, 세포 표면 (pH 7.4)에서 IgG를 방출하여 혈류 내 IgG 농도를 유지 = IgG 항체의 반감기 증가

FcRn Inhibitor» FcRn Inhibitor는 IgG 항체의 반감기를 조절하는 역할을 하며, 자가면역질환 치료제로 주목받고 있음
» FcRn 억제제는 FcRn과 IgG의 결합을 차단하여 IgG 항체가 재흡수되지 않도록 하고, 혈중 IgG 농도를 감소시킴

FcRn Inhibitors
1. Efgartigimod (Vyvgart)» Fc 영역을 변형한 단백질로 FcRn과 경쟁적으로 결합
» gMG, CIDP, ITP
2. Rozanolixizumab» FcRn을 직접 표적하는 단일클론항체
» gMG, 면역성 혈소판 감소증(ITP)
3. Nipocalimab» FcRn에 결합하는 인간화 단일클론항체
» 자가면역질환, 혈액질환
4. Batoclimab (IMVT-1401)» FcRn 차단을 통한 IgG 감소
» gMG, 갑상선안병증(Graves' orbitopathy)
5. IMVT-1402» 바토클리맙(IMVT-1401)의 부작용을 보완한 후속물질
» IMVT-1402는 기존 IMVT-1401보다 FcRn 결합에서 IgG 감소 효과를 유지하면서, 알부민 감소와 같은 부작용을 줄이기 위해 설계 됨.
» gMG, 갑상선안병증(Graves' orbitopathy)

»»» FcRn Inhibitor는 항체들의 공통 기전 (FcRn Recycling)을 타겟하기 때문에 다양한 IgG 매개 자가면역질환으로의 적응증 확대가 가능텔레그램 링크: https://t.me/biomomentimmunology
작성자: 백인성

[면역 관련 분자 신호 전달 경로]

1. CD28 신호 전달 경로
- CD28 경로는 CD28, CTLA-4와 리간드(CD80/86)를 포함하며, T 세포 활성화와 생존을 PI3K 경로로 조절
- 활성화된 CD28은 PI3K의 p85가 결합하여 PDK1, PKB/AKT를 모집하고, mTOR, IκB, GSK3β, Bad를 활성화
- CD28 결핍 시 생식중심 형성과 면역글로불린 생성이 저하되며, 다발성 경화증, 루푸스, 류마티스 관절염 모델에서 질병 진행이 지연 = 치료 효과
- CTLA-4는 CD28과 같은 리간드에 결합해 CD28 경로를 억제

1. ICOS 신호 전달 경로
   - ICOS는 CD4+ T 세포 활성화 후 발현이 증가하며, PI3K-AKT 경로로 세포를 활성화
   - T 여포 보조 세포와 관련되어 IL-21/IL-4 분비로 B 세포의 항체 생산을 조절하며, 자가항체 관련 질환에 영향을 미침
   - 류마티스 관절염, SLE, 쇼그렌 증후군에서 중요한 역할

3. PD-1/BTLA 경로
- PD-1과 BTLA는 면역 활성화를 억제
- PD-1 작용제는 관절염, 대장염 모델에서 증상을 완화
- 자가면역 질환 치료 타겟으로 연구 중

4. CD40-CD40L 경로
- CD40-CD40L 결합은 TRAF를 통해 NIK, IKK, TPL2를 활성화하여 NF-κB/AP-1을 유도
- 체액 면역에 중요: 세포 의존적 항체 생성 / 생식중심 형성 / 기억 B 세포 분화
- 류마티스 관절염에서 TNF/MMP 유도, 쇼그렌 증후군에서 염증을 촉진
- CD40 억제제는 임상에서 RA와 SS에 효과적

5. OX40-OX40L 경로
- OX40-OX40L 결합은 PI3K-AKT, NF-κB, MAPK 경로를 활성화
- T 세포 기능과 사이토카인 분비를 촉진
- OX40L 다형성은 자가면역 질환들과 연관
- 아토피 피부염 치료제로 임상 2a상에서 효과를 보임

6. TNF 수용체 경로
- TNF, BAFF, APRIL, RANK 등을 포함
- TNF는 염증을 촉진하며 RA/SLE 관련
- BAFF/APRIL은 B 세포 기능 조절, 자가면역 질환에서 증가

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작성자: 백인성