Pharmacology / المرحلة الثالثة وزاري | يوسف سجاد https://www.youtube.com/playlist?list=PL7P_zf70LWe8YmZ11NK1mukc0B5BrrIg0

Alpha-Fold
برنامج ذكاء اصطناعي طوره فريق Google Deep Mind
للتنبؤ بالشكل ثلاثي الابعاد للبروتين ومحاولة حل المشكلة المستمرة منذ اكثر من 50 سنة!
"كيف يأخذ البروتين شكله وهل يمكن التنبؤ به؟"

مبدأ العمل يعتمد على تدريب الكمبيوتر على شكل البروتينات المكتشفة سابقاً بالطرق التقليدية مثل (X-ray
crystallography / NMR)
وتعليمه على خصائص وطرق تفاعل الحوامض الأمينية فيما بينها وينطلق من مسلمة مهمة جداً بالاحياء الجزيئية وهي : البروتينات التي تؤدي وظيفة معينة تكون متشابهة جدا باختلاف انواع الكائنات او على الاقل مناطق معينة بالبروتين بمعنى تسلسل عدد من الاحماض الامينية لابد من تكراره بدرجة كبيرة بهذا البروتين حتى يؤدي الوظيفة نفسها
"Evolutionary Relationship”

البرنامج هذا صار محترف جداً لان تدرب على تحديد شكل اكثر من 200 مليون بروتين منشورة على مختلف قواعد البيانات للبروتينات مثل PDB و Uniprot

بالخطوة الاولى ندخل تسلسل الاحماض الامينية المكونة للبروتين المطلوب تحديد شكله، وعندها تلقائياً Alpha-Fold سيقارن التسلسل مع كل التسلسلات المشابهة له والموجودة في البروتينات المكتشفة والمنشورة وتسمى
Multiple sequence
Alignments MSA

المرحلة الثانية البرنامج يتنبأ بطريقة تفاعل الحوامض الأمينية المدخلة بهذا التسلسل مع بعضها البعض بناء على ما تعلمه سابقاً عنها مثلا يعرف الحامض الاميني رقم 1 يتفاعل مع رقم 2 بنوع رابطة معين مثلاً Hydrogen Bond ومع رقم 3 بطريقة Hydrophobic Interaction او Ionic Bonds وزيادة عليها يعرف الزوايا بين الروابط وشكل وترتيب حوامض هذا التسلسل بالفراغ بناء على معرفته المدرب عليها! للعلم هو يفاعل الجزيئات حتى اذا كانت بعيده عن بعضها البعض بالسلسلة المدخلة وهذا هو الصحيح لان شكل البروتين يتحدد بلحظة ينطوي بيها (لحد الآن غير مكتشف بالتفصيل كيف ينطوي وياخذ شكله!)
للتقريب اذا رسمنا خطين على ورقة 📄 واحد ببداية الصفحة والثاني بنهايتها نظرياً تفصل بينهم مسافة لكن البروتين مو شكل مستقيم او خطي وانما ينطوي "Folding” ونفس الشي اذا طوينا ورقتنا 📃 راح يكون الخط الاعلى قريب او منطبق تماماً على الخط السفلي!

تخيل خطوط الورقة هي تسلسل
الاحماض الامينة لهذا البروتين فأثناء عملية الانطواء تتقارب وتتفاعل الأحماض الأمينية مع بعضها البعض وحسب نوع الروابط الزوايا بينهم وهذا ما يحدد الشكل النهائي له

بعدها يدخل بالمرحلة الثالثة وهي مرحلة “التعلم العميق
“Neural network
يحلل البرنامج كل معلومات الخطوات 1/2 وبناء على المقارنة والتدقيق يرسم الشكل النهائي "المتوقع لهذا البروتين"
تتبع الخطوة الثالثة بعد عدة خطوات تتضمن اعادة المقارنة وتصحيح بعض الاخطاء الواردة او استبعاد بعض التفاعلات لزيادة الدقة بالنموذج المقترح وبنسبة دقة تتجاوز 90%وبوقت خيالي تقريبا العملية تأخذ من دقائق لساعات وممكن يومين بحالة كثرة تعقيد بتسلسل البروتين وقوة الكمبيوتر المستخدم 💻
بإستعمال هذا النظام صار من الممكن التنبؤ بشكل اي بروتين سواء كان يصنع من الخلايا بشكل طبيعي وغير مكتشف شكله لغاية اللحظة او بروتين غير موجود بالطبيعة أساساً وتفكر انت بصناعته وتجربته لهدف علاجي مثلاً.

-استلموا عليها نوبل للكيمياء 2024 ويستاهلون طبعاً🙏❤️

https://youtu.be/SczX6pIRL4k?si=g6ZCLgpgtmsw4iq9

Clinical Biochemistry Lec1 /Part 1

كملت ترتيبها واليوم ان شاء الله ابدي اسجلها بس تجهز انزلها وراح تكون على جزئين لان معلوماتها مطولة❤️?

https://youtu.be/49pJTMVRskI?si=4ItMQZdoXEXicEAN

الكيمياء الفراغية Stereochemistry تهتم بدراسة الترتيب الفراغي للذرات ضمن مركب معين
يحتوي على الاقل Chiral center واحد (اربعة ذرات او مجموعات مختلفة مرتبطة بذرة كاربون واحدة)
وجود Chiral center يعطي للمركب شكلين بالفراغ بالرغم من رسمهم على الورقة بنفس الشكل (غالباً يعبر عنهم بالرمز R والشكل الاخر ياخذ الرمز S)

ونسميهم Stereoisomers (الأمثلة المستخدمة بالصور نكدر نعتبرهم Enantiomers ايضاً) نحدد منو ياخذ S ومنو R اعتماداً على طرق معينة المهم هو ان لكل شكل منهم عدة احتمالات من ناحية الصفة البايلوجية للمركب (Biological Activity )

?الاحتمال الأول ممكن يكون S و R نفس الفعالية والاضرار الجانبية (Same Biological activity & Adverse effects profile)
بمثل هاي الحالة ماكو داعي للفصل و مرات يتحول المركب من شكل إلى آخر بتفاعلات معينة داخل الجسم

?او يكون S فعال واقل اضرار جانبية / R غير فعال وخطر جداً وبهاي الحالة لازم يتم فصل الفعال منهم فقط واهمال الاخر والعكس صحيح
?وممكن يكون واحد منهم عنده فعالية اقل او مساوية وبنفس الوقت اضراره اكثر نسبياً (بمثل هاي الحالة شركات الادوية مخيرة اذا تفصلهم او لا لأن الفرق بسيط بينما عملية الفصل مرات تاخذ وقت طويل قد يصل ل7 سنوات مع بعض الادوية وبنفس الوقت مكلف جداً)

من الامثلة على الادوية المفصول منها R/S هو Citalopram الموجودة شكله بالصورة من عائلة SSRI مضادات الاكتئاب Antidepressant
قبل كان ينزل على شكل خليط من R/S بدون اي فصل (وهذا الخليط من R / S يسمى بصورة عامة Racemic mixture )
حالياً Citalopram صار ينزل منه S فقط مفصول عن R بإسم “Escitalopram” لاحظ الاسهم المؤشرة على المركبات بالصورة "تمثل Chiral center"

?المركب بالاعلى هو Citalopram وللأسفل منه هو escitalopram لاحظ الفرق بين الترتيب الفراغي للمجموعات المرتبطة بذرة الكاربون المؤشر عليها بالأسهم(الرابطة المؤشرة بخط لونه غامق والرابطة الثانية بخط متقطع هاي الطريقة تستخدم لتحديد مكانهم بالفراغ)

?ليش بعض الشركات فصلتهم؟
S-Citalopram يكون اكثر فعالية وبنفس الوقت اقل اضرار
خصوصاً من ناحية Cardiotoxicity لانه المعروف بالسابق Citalopram يسبب QT interval prolongation
بينما الشكل S منه يسببها بدرجة اقل بكثير من R citalopram

*مقطع Es من تشوفه قبل اي اسم هو اشارة لوجود S enantiomer فقط يعني تم فصله من الشركة.

? وهذا الشي تكدر تلاحظه مع مثال اخر Omeprazole / Esomeprazole
هم بنفس الطرق ولاسباب مختلفة فصلته شركة AstraZeneca فصلوا R عن S لانه يعتقدون S enantiomer هو PPI اكثر فعالية ونزلوا بإسم Nexium اذا شفتوا بالصيدليات.