Мне часто задают вопросы выпил/употребил интраназанально селегу. и никакого эффекта от PEA, и нет антидепрессивного эффекта.
Ингибиторы МАО-тормоза, для стабильной оккупации 80-90% МАО-Б требуется 2-3 недели.
А стабильной блокады МАО-А порой и 1-2 месяца.
В общем, попить неделю и ждать чуда не стоит.
Эффект ИМАО развивается даже медленнее СИОЗС.

Механизм действия ацелтихолиновых рецепторов на дофаминовые нейроны в VTA В рамках VTA никотин способствует LTP глутаматергических синапсов на дофаминовых нейронах через три основных механизма:
1) транзиторная активация постсинаптических β2 ацелтихолиновых рецептора для деполяризации дофаминергических нейронов,
2) устойчивая активация пресинаптических α7 рецепторов для усиления передачи глутамата на дофаминергические нейроны и
3) активация и десенсибилизация β2* рецепторов на ГАМКергических интернейронах для уменьшения ингибирования дофаминергических нейронов. В рамках VTA никотиновые холинергические каналы вход могут действовать как механизм совпадения, одновременно рекрутируя как пресинаптические, так и постсинаптические элементы. Тот факт, что активация nAChR в гиппокампе in vivo приводит к de novo LTP в отсутствие афферентной тетанизации, позволяет предположить, что в препарате среза гиппокампа могут отсутствовать все дальние связи и сетевые свойства ситуации in vivo. Таким образом, нахР модулируют, регулируют и, вероятно, индуцируют синаптическую пластичность как в гиппокампе, так и в VTA.

Механизм цействия никотиновых ацелтихолиновых рецепторов на синаптиескую пластичность гиппокампа.

Вклад ацелтихолина в синаптическую пластичность в гиппокампе можно резюмировать следующим образом:
1)Ацелтихолиновые рецепторы увеличивают пресинаптическое высвобождение глутамата,
2) Ацелтихолин способствуют небольшой постсинаптической деполяризации мембраны, что, по-видимому, увеличивает вероятность открытия NDMA каналов за счет потенциал-зависимого активации Mg2+ каналов,
3) Ацелтихолин прямо и косвенно способствуют внутриклеточному Ca2+ сигнал в постсинаптической клетке, который может активировать Ca2+, вызывающий пластично-зависимую сигнализацию и транскрипция генов,
4) пресинаптическая активность и активация ацелтихолином могут быть скоординированы во времени, чтобы влиять на синаптическую передачу и пластичность,
5) активация ацелтихолиновых рецепторов может быть пространственно скоординирована для усиления ГАМКергической интернейронной сигнализации для блокирования индукции LTP на пирамидных нейронах, и
6) передача сигналов к ацелтихолиновым рецепторам может пробуждать или отключать синапсы во время раннего постнатального развития и контролировать переход ГАМК из возбуждающего в тормозящий нейротрансмиттер. Взятые вместе, данные подтверждают мнение о том, ацелтихолиновые рецепторы оказывают временно- и пространственно-зависимый двунаправленный контроль над синаптической пластичностью гиппокампа, как in vitro, так и in vivo.

Антагонисты 5ht7 и их многогранная роль в лечение психических расстройств: Рецептор 5-HT7 (5-гидрокситриптамин 7, серотонин 7) является одним из самых недавно идентифицированных представителей семейства серотониновых рецепторов. Фармакологические инструменты…

Антагонисты 5ht7 и их многогранная роль в лечение психических расстройств:

Рецептор 5-HT7 (5-гидрокситриптамин 7, серотонин 7) является одним из самых недавно идентифицированных представителей семейства серотониновых рецепторов. Фармакологические инструменты, включая селективные антагонисты и, совсем недавно, агонисты, наряду с мышами с нокаутом 5-НТ7 рецептора (5-НТ7R), выявили участие этого рецептора в процессах центральной нервной системы. Его хорошо известная роль в контроле температуры тела и регуляции сна и циркадных ритмов вовлекает этот рецептор в расстройства настроения. Таким образом, 5-НТ7R привлек большое внимание как возможная мишень для лечения депрессии. Хотя доклинические данные подтверждают антидепрессантоподобное действие антагонистов 5-НТ7R, их клиническая эффективность еще не установлена. Другие доказательства причастности 5-НТ7R к обучению и памяти. Доклинические данные свидетельствуют о том, что блокада этого рецептора может быть полезной при шизофреническом когнитивном дефиците. Другие возможные показания включают ноцицепцию, эпилепсию, мигрень, расстройства аутистического спектра и синдром Ретта. Однако вопрос заключается в том, могут ли положительные эффекты быть достигнуты путем активации или блокады 5-НТ7Rs. .

Депрессия
Совокупность фактических данных показала, что селективная блокада 5-HT7Rs проявляет антидепрессантоподобную активность в обычно используемых доклинических задачах, т.е. в тесте подвешивания хвоста (TST) у мышей, а также в тесте принудительного плавания (FST) как у мышей, так и у крыс . В частности, мыши с удаленным геном 5-HT7R (KO) продемонстрировали поведенческий профиль, подобный антидепрессанту, о чем свидетельствует снижение неподвижности в FST и TST. В соответствии с эффектами генетической инактивации фармакологическая блокада 5-НТ7Rs селективным антагонистом SB-269970 также проявляла антидепрессантоподобную активность в TST, а также в FST как у мышей, так и у крыс. JNJ-18038683 также был эффективен при мышь TST. Более того, эффективность SB-269970 также оценивалась в парадигме обонятельной бульбэктомии, которая считается поведенческой моделью возбужденной депрессии. Интересно, что SB-269970 вызывал более быстрый антидепрессантоподобный ответ, чем обычно назначаемый антидепрессант флуоксетин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС).

В дополнение к выраженному антидепрессантоподобному действию, блокада 5-НТ7Rs может также усиливать поведенческие эффекты антидепрессантов. Например, SB-269970, вводимый в дозе, не оказывающей значительного антидепрессивного эффекта, усиливал действие низких доз антидепрессантов, включая СИОЗС циталопрам, на TST и FST у мышей.

5-НТ7R также может представлять собой клинически значимую мишень для лечения депрессии. Было высказано предположение, что клинически установленный антидепрессивный эффект некоторых нейролептиков, таких как амисульприд, арипипразол или луразидон, скорее всего, опосредован 5-HT7R. Фактически, функциональные 5-HT7Rs были необходимы для выявления антидепрессантоподобных эффектов этих препаратов при TST и FST у мышей.

Как итог: мемантин эффективен для лечения биполярной депрессии в комбинации с другими нормотимическими препаратами, обладающий выраженными продофаминовыми эффектами, а так же способен сильно потенцировать эффекты антидепрессантов при лечение депрессивных расстройств.

У пациентов с расстройствами аутистического спектра (РАС) может быть низкая концентрация серотонина в головном мозге, о чем свидетельствует содержание конечного метаболита серотонина 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5HIAA) в спинномозговой жидкости (ликворе).

Известная гетерозиготная мутация p.Gly56Ala в гене SLC6A4 была обнаружена в равной степени как в группах с РАС, так и в контрольной популяции. Используя генетический подход к генам-кандидатам, мы выявили у 8 пациентов из когорты из 248 человек с РАС высокий уровень распространенность (3,2%) трех новых гетерозиготных несинонимичных мутаций в гене переносчика моноаминов плазматической мембраны SLC29A4 (PMAT), c.86A > G (p.Asp29Gly) у двух пациентов, c.412G > A (p.Ala138Thr) у пяти пациентови c.978 T > G у одного пациента. (стр.Asp326Glu) у одного пациента. Анализ генома здоровых родителей подтвердил, что эти мутации PMAT были не первичными, а унаследованными. Проанализировав более 15 000 нормальных контрольных хромосом, только SLC29A4 c.86A > G был обнаружен в 23 аллелях (0,14%), в то время как ни c.412G > A (<0,007%), ни c.978 T > G (<0,007%) не были обнаружены.
наблюдается во всех проанализированных хромосомах, что подчеркивает редкость трех изменений. Проявление мутаций PMAT-p.Ala138Thr и p.Asp326Glu в клетчатке выявили значительное снижение транспортной активности по отношению к различным субстратам, включая серотонин, дофамин и 1-метил-4-фенилпиридиний (MPP+), в то время как мутация p.Asp29Gly показала снижение транспортной активности только в отношении MPP+.

По крайней мере, у двух пациентов с РАС с мутацией PMAT-Ala138Thr или PMAT-Asp326Glu с измененной активностью переноса серотонина, помимо низкого уровня 5HIAA в ликворе, был повышенный уровень серотонина
уровни в крови и тромбоцитах. Более того, секвенирование всего экзома выявило дополнительные изменения у этих двух пациентов с аутизмом, в основном в генах, отвечающих за гомеостаз серотонина, по сравнению с членами их семей, не страдающими аутизмом.

Выводы: Наши результаты связывают мутации в SLC29A4 с популяцией аутистов, хотя и не обязательно с низким
уровнем серотонина в мозге. Предполагается, что дисфункция PMAT повышает уровень серотонина внутриутробно, подавляя отрицательную обратную связь через серотониновые рецепторы на развитие серотониновых сетей и локальный синтез серотонина. Секвенирование экзома гены гомеостаза серотонина в двух семьях проиллюстрировали более глубокое понимание аберрантной передачи серотонина при РАС

Минутка философских рассуждений:
Не смотря на свою внешнюю женственность (и любовь к нарядам, которые сейчас находятся в категории цензуры коскомнадзора) по-жизни я 100% мужчина.
Потому что настоящий мужчина это не тот у кого тонна мышц и тестотерона, и уж тем более не тот который может продемонстрировать свое превосходство лишь физически и психически (нет, арбузерам) перед более слабыми (женщина и детьми).
Настоящий мужчина — этот тот кто демонстрирует свою силу за счет (уважения, сострадания и защите) слабых.
Девушку я себе выбрал максимально женственную, так как терпеть не могу современных феминисток (равные права между девушками и мужчинами в этой жизни, не делают их одинаковыми биологически, все эти попытки современных феминисток, доказать свое превосходство везде и вся, уже больше на комплекс неполноценности походит, чем на борьбу за права)
Кроме того, мы живем во время, когда твое физическое превосходство над оппонентом (над гопниками каким-нибудь), кончается в тот момент, когда он достанет ножик или огреет тебя по-голове стеклянной бутылкой. Короче говоря, превосходство в физической силе в современном обществе, не играет никакой роли.

Мне интересно как вообще можно было ожидать от брексипразола вменямой антипсихотической активности при 45% внутренней активности на постсинаптические D2 с преимущественно антагонизмом к D2 ауторецепторам, но зато имеет самый высокий среди фармы аффинитет к 5ht1a (0.12nM) с умеренно высокой внутренней активностью 60%, что дает при высокой дофаминовой активации, но при этом и активации за счет блокады 5ht1a. и сильной блокады 5ht2a (0.47nM) и 5ht7 (3.7nM) и умеренной 5ht2c (34nM) и 5ht6. Кроме того имеет самый высокий среди антипсихотиков аффинитет к альфа1B (0.17nM) и альфа2с (0.59M), кроме того выступает как умеренный антагонист бета-1 (59nM) и бета-2 (67nM), что снижает потенциальные вредные эффекты гиперактивации постсинаптической d2 активности.и уровнем блокады D2, в сравнение арипипразол выступает как частичный агонист D2 ауторецепторов (внутренняя активность 30%) и для его антпсихотической активности требуется средняя блокада 90-95% постсинаптических D2 из-за счет регуляции уровня дофамина через D2 ауторецепторы у многих и на 15 мг недостигается антипсихотический уровень занятости постсинаптических D2, так как чем выше уровень дофамина тем труднее антипсихотику конкурировать с дофамином за рецептор,

Про каннабидиол и мои эксперименты с ним:

Низкие дозы КБД 100-200 мг усиливают эффекты PEA, высокие дозы от 400-600 мг полностью блокируют (то есть я на себе подтвердил что КБД антипсихотик, другие антипсихотики я не пью)

Проводилось РКИ на 36 человек сравнения 400-800 мг амисульприда и 800 КБД. КБД показал такую эффективность на позитивные и негативные симптомы как амисульприд. При этом КБД не вызывает побочные эффекты присущие антипсихотикам (ЭПС, акатизию, гиперпролактиномию).

Кроме того, есть два клинических отчета по резистентной шизофрении (в одном случаи даже к клозапину), где он сработал, а антипсихотики классические нет (включая клозапин).

К слову, КБД ингибитор обратного захвата аденозина. Еще для аденозиновые передачи можно использовать л-теанин. Что интересно КБД/Л-теанин убирает негативные кардио и эффекты физической стимуляции кофеина, но не убирает прокогнитивные дофаминовые эффекты. Следовательно комбинация КБД/Л-теанин + кофеин, но не кофеин в моно можно рассматривать для терапии СДВГ.