​​Привет! Отвлечемся немного от психоделиков, так как вчера Esperion Therapeutics ($ESPR) огласили, наконец, важные подробности по результатам КИ CLEAR Outcomes.

? Речь пойдет о бемпедоевой кислоте (БК) - ингибитор фермента АТФ-цитратлиазы, который катализирует одну из реакций синтеза холестерина и, таким образом, приводит к значительному снижению уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, основные переносчики холестерина) в плазме.

БК является источником двух продуктов компании: NEXLETOL® и NEXLIZET®. Подробнее здесь (рост от этого поста, кстати, говоря, таки состоялся... но где-то до ноября 2022, что было значительно сложнее предугадать ?). Итак, к результатам:

▪️ назначение БК привело к снижению риска MACE-4 и MACE-3 на 13% (р=0.004) и 15% (р=0.006), соответственно;

▪️ риск инфаркта миокарда уменьшился на 23% (р=0,002), а коронарной реваскуляризации - на 19% (P = 0,001).

❓Сразу возникает вопрос, а что компания подразумевает под MACE-4 и -3. Дело в том, что в определении МАСЕ согласия, к сожалению, нет.

Наиболее общее понятие МАСЕ-3 включает смерть от острого инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистых событий, а MACE-4 - также развитие нестабильной стенокардии или госпитализацию из-за ССО.

❓ Кроме того, что именно было первичной конечной точкой? По описанию дизайна на clinicaltrials.gov - это МАСЕ-3 как выше, но сама компания в пресс-релизах периодически называет основной конечной точкой именно МАСЕ-4.

❓ Так или иначе, целевой уровень снижения риска MACE-4 был 15%. От этой цифры фонды и инвест компании строили прогнозы, и теперь важно понять - хороший ли результат 13% (ведь снижение риска-таки значимое) или так себе? И это отнюдь не простой вопрос. Чтобы вам проще было сориентироваться, привожу достижения основных конкурентов в таблице. Выводы можно обсудить в чате ?

▪️ Статины (Statins) - препараты первой линии для снижения уровня ЛПНП. Всего на рынке 7 статинов, для 6 из них есть дженерики.

▪️Эзетимиб (Ezetimibe, ZETIA®/ Ezetrol/ Zient/ Viemm/ Absorcol, Merck, $MRK). Также есть дженерики.

▪️Ингибиторы PCSK-9 (PCSK-9 Inhibitors) - это антитела алирокумаб (alirocumab, Praluent, Regeneron, $REGN and Sanofi, $SNY) и эволокумаб (evolocumab, Repatha, Amgen, $AMGN).

▪️ Этил икозапент (Icosapent Ethyl, Vazkepa, Amarin Pharmaceuticals) - это эйкозапентаеновая кислота, синтетический аналог одной из омега-3 жирных кислот. Одобрен в EU для снижения сердечно-сосудистых осложнений.

▪️ Инклисиран (inclisiran, LEQVIO®, Novartis Pharmaceuticals, $NVS) - малая интерферирующая РНК, нацеленная на матричную РНК PCSK-9.

Относительное снижение риска ССО пока неизвестно, но сейчас В ходу 5-ти летнее КИ 3 фазы ORION-4 (15 тыс участников с риском ССО, в том числе, получающих высокие дозы статинов). Результаты ожидаются в 2026.

? В качестве основных конкурентов стоит рассматривать ингибиторы PCSK-9 и инклисиран (все остальные - дополнение к статинам), но из-за высокой стоимости, доступны они не всем и вроде как тут БК выигрывает. Правда, если рассматривать ее именно как альтернативу статинам в случае их непереносимости, цифры снижения как ЛПНП так и риска ССО - так себе.

Для полноты картины не хватает пока ясности по вопросам выше + результатов для каждого из компонентов MACE и OR или анализа выживаемости.

? результаты КИ CLEAR Outcomes лягут в основу заявки на расширение (или обновление) показаний к назначению БК как средства для снижения риска развития ССО. Подача заявки в FDA планируется в 1 полугодии 2023. Надеюсь получить ответы к тому времени.

#обзор_биотех #сердечно_сосудистые_заболевания #новости_фарма

Привет! Сегодняшний пост - о препарате GRX-917 для лечения тревожного расстройства atai Life Science ($ATAI).

? GRX-917 (Deuterated etifoxine) - это улучшенная версия этифоксина (Stresam®), противотревожного средства, одобренного к применению около 40 лет назад во Франции.

*?* Сейчас этифоксин назначают во Франции, Мальте, Болгарии и Румынии (внутрь, 2-3 р/сутки). На сайте разработчика (GABA Therapeutics) говорится, что GRX-917 сохраняет тот же механизм действия и фармакологические свойства, что и исходная субстанция, однако из-за модификации его можно будет назначать в меньшей дозе и/или реже.

Механизм действия этифоксина - прямая модуляция ГАМК-эргической передачи через ГАМК А рецепторы и опосредованная - через стимуляцию синтеза нейростероидов, таких как аллопрегнанолон (тоже положительный аллостерический модулятор ГАМК А).

? Если помните, мы разбирали раньше несколько препаратов - аналогов аллопрегнанолона:

▪️Брексанолон (brexanolone, ZULRESSO) и зуранолон (zuranolone) компании Sage Therapeutics ($SAGE) - обзор здесь.

▪️PRAX-114 (Praxis Precision Medicine, $PRAX) - здесь и о его нелегкой судьбе здесь.

Но вернемся к нашим ?. atai выделяют обзор предыдущих КИ, где говорится, что этифоксин показал стабильный дозозависимый эффект на тревожность (балл по шкале Ham-A), сопоставимый с эффектом лоразепама (бензодиазепин, можно сказать, эталонный противотревожный препарат) и лучший профиль безопасности.

? То есть, этифоксин вроде как обладает преимуществами по сравнению с другими средствами, тем не менее, не все так просто. В КИ с положительными результатами STRETI, ETILOR и ETIZAL нет плацебо группы, а мы уже знаем, что это, мягко говоря, уменьшает доверие к результатам, тем более, если дело касается психиатрии.

В КИ AMETIS (BIOCODEX), где такая группа была, никаких различий с плацебо не нашли (но и у лоразепама тоже). Кроме того, atai недоговаривает и о проблемах с безопасностью этифоксина:

❌ 28 января 2022 EMA опубликовала свой обзор применения этифоксина (Stresam®), где наложен ряд ограничений на его использование из-за риска очень редких, но серьезных побочных эффектов. В т.ч. лекарство нельзя применять у пациентов с тяжелыми кожными реакциями или поражением печени в анамнезе.

➡️ Несмотря на все эти неприятные моменты, в 2022 atai провели КИ 1 фазы, которые показало, что GRX-917 хорошо переносится и усиливает бета-волны на ЭЭГ, что подтверждает его биологическую активность.

? Начало КИ для оценки эффективности запланировано на 1 половину 2023, а его результаты ожидаются в 2024.

#психиатрия #обзор_биотех

Всем привет! Следующий интереснейший кандидат atai Life Science ($ATAI) - DMX-1002 для лечения опиоидной наркомании.

Разработку ведет дочерняя DemeRx.

? DMX-1002 - это ибогаин, природное психоделическое соединение, выделенное из западноафриканского кустарника ибоги. Ибогаин способен связываться с NMDA (антагонист), каппа, опиоидными, сигма и никотиновыми рецепторами, воздействовать на серотонинэргическую систему. Точный механизм развития его эффектов, конечно же, неизвестен.

*?* Напиток из корня ибоги используется некоторыми народами в церемониальных и медицинских целях, а вот положительное действие ибогаина в облегчении абстинентного синдрома и зависимости открыли в 1960-х героиновые наркоманы.

Эффекты ибогаина:▪️ в дозах 10–12 мг/кг вызывает галлюцинации, изменения качества и скорости мышления и повышенную чувствительность к звуку примерно через 30–45 минут после приема внутрь

▪️большинство испытуемых сообщали о похожем на "сон на яву" опыте продолжительностью от 4 до 8 часов, который сменялся периодом глубокого самоанализа

➡️ В предыдущих КИ:

▪️ 92% участников сообщили о положительном эффекте ибогаина (освобождение от желания дальнейшего употребления наркотиков, ослабление симптомов абстиненции)

▪️о зрительных образах или искажениях зрения на протяжении 6-12 часов сообщили 61,7% испытуемых

▪️НЯ включали легкую атаксию походки, тошноту и рвоту

Звучит неплохо, правда? Но чего ж до сих пор за него никто толком не взялся? Есть несколько осложнений:

▪️дороговизна и сложность технологии извлечения и отчистки ибогаина

▪️вещество является высоко липофильным и подвержено сложным биотрансформациям

▪️имеет активный метаболит, который образуется с участием CYP2D6. А это значит, что в зависимости от генотипа (какой именно вариант CYP2D6 у пациента) как положительные, так и нежелательные эффекты будут сильно варьировать.

➡️ atai начали КИ 1/2а фазы (116 участников) в 2021. Состоит оно из двух частей: подбор дозы (3, 6, 9 or 12 мг/кг) в первой на здоровых волонтерах и оценка эффективности у опиоидных наркоманов во второй. На clinicaltrials можно заметить некоторые изменения в дизайне.

? Результаты сначала ожидались в начале 2022, затем в конце, наконец, в Q3 2022 их оглашение перенесли на 1 половину 2023 - так что ждем-с?. Согласно clinicaltrials окончание КИ запланировано на октябрь 2023.

#психиатрия #обзор_биотех

Итак, первый препарат atai Life Science ($ATAI) на разбор - RL-007 (FSV7-007) для лечения когнитивных нарушений (память, внимание, умственные способности, обучение) на фоне шизофрении.

*?* RL-007 - модулятор в основном ГАМК B и никотиновых рецепторов.
Большое количество ГАМК В обнаружено в областях мозга, ответственных за обучение и память. Низкий уровень ГАМК в мозге связывают с шизофренией, депрессией, тревогой и нарушениями сна.

Никотиновые же рецепторы обеспечивают передачу сигнала между нейронами посредством ацетилхолина. Показано, что холинергический дефицит (уменьшение ацетилхолина) хорошо коррелирует со снижением когнитивных функций. Подробнее здесь.

✅ Таким образом, механизм действия RL-007 обоснован и хорошо согласуется с ожиданием улучшения когнитивных функций.

Разработкой этой молекулы занимается Recognify Life Science, приобретенная atai, а до этого - компания ALLERGAN (AbbVie, $ABBV) изучала его в качестве анальгетика. Тогда-то впервые и заметили прокогнитивный эффект RL-007... у пациентов с периферической нейропатией на фоне сахарного диабета.

? И да, это самое удивительное о препарате. Утверждается, что он способен улучшать когнитивные функции не только у больных, но и у здоровых людей. Но есть ли доказательства?

➡️ На данный момент препарат прошел порядка 9 КИ, а искомый эффект зафиксирован лишь в трех. Хотя целенаправленный поиск только начат - на данный момент с участием больных шизофренией проведено 1 КИ фазы 2а и в ходу второе, концептуальное, фазы 2б.

Тем не менее, успешные результаты первых КИ на здоровых добровольцах найти не удалось. В декабрьском пресс-релизе 2021 с итогами КИ 2а отмечено улучшение в выполнении тестов для проверки когнитивных функций и эпизодической памяти, а также положительные изменения на ЭЭГ.

? Результаты КИ 2б фазы ожидаются: в 1 половине 2024.

Кто еще участвует в гонке?Основной конкурент RL-007 - KarXT (Karuna Therapeutics, $KRTX, обзор здесь) - в данный момент есть 3 успешных КИ 2 и 3 фазы.

? На середину 2023 запланирована подача заявки на маркетинг (NDA).

Другой интересный конкурент - BI 425809 (иклепертин, iclepertin, Boehringer Ingelheim) - антипсихотик, ингибитор транспортера глицина-1 (GlyT1). Проходит серию КИ CONNEX-1, CONNEX-2 и CONNEX-3, имеет статус прорывной терапии.

? Предполагаемые сроки завершения всех трех КИ 3 фазы - май 2024 года.

#психиатрия #обзор_биотех

Всем привет! На этой неделе познакомимся с компанией atai Life Science ($ATAI).

Терапевтическая область: #психиатрия
Капитализация (13.02.23): $290.3 млн, кэш (Q3 10.11.22): $304 млн + кредит на $160 млн
Сотрудники (25.01.23): 47
Год основания: 1997
———————————————--

? Фокус компании: Разработка препаратов (в основном на основе известных психоделиков) для лечения психических расстройств.

В пайплайне 8 препаратов на клинической стадии исследований.

? Среди них - и кетамин (R-стереоизомер), и транквилизатор этифоксин, и есть даже компоненты особых отваров, которые используются шаманами для общения с духами и в ряде ритуалов. Галлюциногены, то бишь ?.

Эти интересные вещества изучаются в качестве лечения
- резистентной к лечению депрессии,
- тревожного расстройства,
- посттравматического расстройства,
- опиоидной наркомании,
- анорексии
- и даже когнитивных нарушений при шизофрении.

Посему, считаю, что каждый препарат заслуживает детального рассмотрения ? и объявляю недельный спринт!!!

(ну, хотелось бы каждый день по препарату, но как получится, на самом деле ?)

Всем привет! Идет очередная волна простудных заболеваний, так что самое время проверить, есть ли какие успехи в разработке их эффективного лечения или профилактики.

? Среди всех возможных возбудителей особо выделяется респираторно-синцитиальный вирус (RSV). Это виновник развития около 40% сезонных ОРВИ, которые протекают с поражением нижних дыхательных путей. Наиболее опасен для младенцев и пожилых людей.

Лечение включает поддерживающую терапию, специфических средств лечения и профилактики пока не зарегистрировано. Проблема с вакцинами против RSV, как и против других возбудителей ОРВИ в том, что они имеют очень короткий инкубационный период, быстро передаются и реплицируются не системно, а на слизистой оболочке носа и посему не стимулируют иммунный ответ, способный предотвратить повторное заражение.

Итак, какие есть разработки у фармы?
Рассмотрим лидеров гонки ?

▪️ Для лечения пожилых (>60 лет) пациентов.

*3️⃣ *mRNA-1345 компании Moderna ($MRNA) - это мРНК-вакцина (как и вакцина против COVID-19). Такие вакцины, грубо говоря, "учат" клетки вырабатывать белок (S или спайк-белок), который запускает иммунную реакцию в случае заражения. Для производства не используется живой вирус.

Эффективность в КИ 3 фазы ConquerRSV (~37000 участников 22 стран) составила 84% (пресс-релиз от 17 января 2023).

*?* Подача BLA (заявки на маркетинг) запланирована на первую половину 2023.

2️⃣ RSVpreF (PF-06928316) от Pfizer ($PFE) - бивалентная вакцина, состоит из двух белков preF, которые RSV обоих А и В штаммов использует для проникновения в клетки человека.

Эффективность в КИ 3 фазы RENOIR (~37000 участников 17 стран) составила 83% (пресс-релиз от 25 августа 2022).

*?* PDUFA назначена в мае 2023 (приоритетное рассмотрение, точной даты нет) .

*1️⃣ *RSVPreF3 OA - вакцина против RSV от GlaxoSmithKline ($GSK). Это рекомбинантная субъединичная вакцина, т.е. готовят ее из очищенных вирусных белков. Содержит гликопротеиновый антиген RSV F (RSVPreF3) в сочетании с запатентованным GSK адъювантом AS01E (разработан Agenus Inc).

Эффективность в КИ 3 фазы AReSVi-006 (~25000 участников 17 стран) составила 83% (пресс-релиз от 13 октября 2023).

*?* PDUFA (дата принятия решения об одобрении FDA) - 3 мая 2023 (приоритетное рассмотрение).

? Кроме того, в 2024 ожидаются результаты КИ 3 фазы EVERGREEN вакцины против RSV Johnson & Johnson ($JNJ) (n = 23000).

▪️ Для профилактики инфекции новорожденных.

Единственная вакцина - RSVpreF (PF-06928316) от Pfizer ($PFE) с эффективностью 82%, продемонстрированной в КИ 3 фазы MATISSE с участием около 15000 беременных. В КИ 2b фазы вакцина показала хороший эффект на иммуногенность (n = 1153).

Нирсевимаб (nirsevimab, AstraZeneca, $AZN и Sanofi, $SNY) - рекомбинантное человеческое антитело, блокирует попадание вируса в клетку. Вводится внутримышечно, 1 раз в сезон инфекций. Эффективность в КИ 3 фазы MELODY (n= 1490 новорожденных) порядка 75%. Препарат одобрен с торговым наименованием Beyfortus в EU и UK.

*?* Решение FDA ожидается в 3 квартале 2023.

#новости_фарма #бигфарма

​​Всем привет! Сегодня - #знакомство с новой компанией и обзор интересного препарата для снижения веса ?

Итак, Altimmune ($ALT)
Терапевтическая область: #ожирение, #гепатология
Капитализация (25.01.23): $696 млн, кэш (Q3 30.09.22): $202 млн.
Сотрудники (25.01.23): 47
Год основания: 1997
———————————————--

*?* Фокус компании: разработка новых пептидных терапевтических средств для лечения ожирения и заболеваний печени.

В пайплайне компании - 2 препарата на клинической стадии исследований, и по одному из них скоро ожидается важный отчет - о нем и поговорим.

*?* Пемвидутид (pemvidutide, ALT-801) - стимулятор рецепторов глюкагоноподобного пептида (ГПП-1) и глюкагона (агонист GLP1R/GCGR). Препарат вводят подкожно, 1 раз в неделю.

*?* ГПП-1 - это пептид, который выделяется после приема пищи. Он подавляет аппетит и стимулирует секрецию инсулина (помогает глюкозе «уйти» в клетки). Через какое-то время, уровень глюкозы и инсулина в крови падает, что приводит к выработке глюкагона (заставляет клетки печени и мышц расщеплять запасы гликогена (гликогенолиз) и производить новые молекулы глюкозы (глюконеогенез), которая поступает в кровь, чтобы восполнить потери). Глюкагон также способствует усилению метаболизм липидов и расщеплению клеток жировой ткани.

ГПП-1 и глюкагон усиливают эффекты друг друга - снижение потребления пищи и увеличение расхода энергии. Для симуляции их синергизма и разработан класс препаратов - агонистов GLP1R/GCGR.

*➡️* Результаты КИ 1а фазы (34 участника с ожирением/избыточным весом) сообщили в пресс-релизе 28 сентября 2021 (последняя строчка в таблице).

*?* Ближайшие результаты (после 24 недель лечения) - в 1 квартале 2023, окончательные - в 4 квартале (48 недель лечения).

Кроме того, Altimmune исследует эффективность пемвидутида в лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), имеются неплохие промежуточные результаты.

*?* Итак, чего ожидать? Механизм действия пемвидутида - не нов, множество компаний имеют разработки подобных веществ. В таблице - собраны наиболее примечательные + эталонный препарат семаглутид (Wegovy®, агонист GLP1R) и тризепатид (Mounjaro®), Eli Lilly), $LLY, стимулятор GLP1R и GIP), упомянутый в прошлом посте важных одобрений.

⛔️ Стоит отметить, что некоторые разработки оказались провальными - основная проблема с препаратами данного класса - безопасность.

Зато известен и основной секрет - он в балансе активации рецепторов GLP1R/GCGR. Перевес в сторону GLP1R - получаем нежелательные явления (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея и т.п.), а в сторону GCGR - увеличение уровня глюкозы, снижение мышечной массы и... набор веса!

✅ Пемвидутид в первом КИ показал неплохой результат за 12 недель лечения, сопоставимый с эффектом семаглутида, правда лишь на на 7-11 участниках. Тем не менее, безопасность пока была на приемлемом уровне и если удастся продемонстрировать эффект не хуже через 24 и 48 недель лечения, пемвидутид может стать достойным конкурентом имеющимся на рынке лекарствам.

Более подробный обзор компании можно почитать здесь.

#обзор_биотех #биотех_стартапы

​​Всем привет! К сожалению, в 2022 не всегда удавалось писать об интересных событиях, а их было довольно много. Что ж, будем восполнять пробелы! В начале года FDA выпустило отчет по важным одобрениям в 2022. Приведу его коротко здесь.

✅ Одобрено 37 новых препаратов (на графике сравнение с другими годами)

▪️ 20 из них (54%) - лекарства для редких заболеваний, в том числе:

- Дефицит кислой сфингомиелиназы (ASMD) или болезнь Ниманна-Пика A, A/B и B типов (наследственное заболевание, которое влияет на способность организма метаболизировать жир)

- Генерализованный пустулезный псориаз (заболевание кожи)

- Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия (заболевание сердца)

- Запущенная меланома (вид рака глаза)

- Гепаторенальный синдром (нарушение функции почек у людей с прогрессирующим заболеванием печени)

▪️ 28 из 37 (76%) одобрений были без дополнительных запросов (решение вынесено после первой подачи)

▪️ 24 из 37 (65%) одобрений были для препаратов, проведенных по одной из программ: Fast Track (32%), Breakthrough Therapy (35%), Priority Review (57%),
или Accelerated Approval (16%) (расшифровки терминов в доке)

▪️ 20 из 37 (54%) новых лекарств - первые в своем классе (имеют принципиально новые механизмы действия).

Наиболее примечательные из них:

- Мавакамтен (mavacamten, Camzyos®, Bristol-Myers, $BMY) - для лечения обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. Подробнее в этом посте.

- Тирзепатид (tirzepatide, Mounjaro®, Eli Lilly, $LLY) для лечения сахарного диабета 2-го типа, а также для пациентов с избыточной массой тела или ожирением, Это твинкретин - т.е. активирует два гормональных рецептора (рецептор глюкозозависимого инсулинотропного полипептид и глюкагоноподобного пептида 1), что приводит к улучшению гликемического контроля) (хороший обзор здесь).

- Лютеций 177 (lutetium 177 Lu vipivotide tetraxetan, Pluvicto™, Novartis, $NVS) для пациентов с раком предстательной железы. Это пептид-рецепторная радионуклидная терапия. Молекула ПСМА (простат-специфический мембранный антиген) в составе препарата используется для доставки источника радиоактивного бета-излучения - радиоизотопа лютеция-177 (Lu177) - к опухоли.

- Ленакапавир (lenacapavir, Sunlenca®, Gilead Sciences, Inc., $GILD) для лечения ВИЧ-1. Подробнее в этом посте.

- Теплизумаб (teplizumab-mzwv, Tzield™, Provention Bio,$PRVB, выкуплен у Eli Lilly) - первое в мире лекарство для профилактики сахарного диабета 1 типа. Механизм действия заключается в снижении активности аутореактивных CD3+ Т-клеток, что обеспечивает защиту бета-клеток поджелудочной железы (неплохой обзор здесь).

- Вонопразан в комбинациях (Voquezna Triple Pak - vonoprazan, amoxicillin, clarithromycin и Dual Pak - vonoprazan and amoxicillin, Phathom Pharmaceuticals, $PHAT) для лечения хеликобактерной инфекции, калий-конкурентный блокатор кислоты в желудке.

#новости_фарма

? Всем привет! Подведем итоги по серии последних постов:

Несколько особо интересных и многообещающих направлений, связанных с выращиванием и пересадкой органов.

➡️ 3D печать. Появление первых биопечатных органов, подходящих для трансплантации человеку, возможно случится в ближайшие 5-10 лет.
Основные игроки в отрасти биопечати - крупные технологические компании ($BICO, $DDD, $DM).

➡️ Выращивание искусственных эмбрионов животных и человека. Пока - это первые эксперименты отдельных ученых, и в целом самое спорное направление.

➡️ Ксенотрансплантация (пересадка органов от одного вида другому). Знаменательная инновация в этой области - применение технологии редактирования генома CRISPR для устранения основных недостатков ксенотрансплантации.

Основные игроки - пока частные компании, ведущие разработки на доклинической и клинической стадии (EGenesis, XenoTherapeutics)

➡️ Выращивание органов в химерах. Пожалуй, самое сложное направление из перечисленных. Занимаются им пока лишь отдельные исследовательские группы.

➡️ Биоинжениринг тканей человека - извлечение перепрограммировании "в пробирке" собственных клеток человека для выращивания функциональных тканей или даже органов для пересадки (Humacyte).

Коротко - в соответствующих постах (клик на название направления), а более подробный обзор - здесь.