Привет! Сегодняшний пост - о препарате GRX-917 для лечения тревожного расстройства atai Life Science ($ATAI).

? GRX-917 (Deuterated etifoxine) - это улучшенная версия этифоксина (Stresam®), противотревожного средства, одобренного к применению около 40 лет назад во Франции.

*?* Сейчас этифоксин назначают во Франции, Мальте, Болгарии и Румынии (внутрь, 2-3 р/сутки). На сайте разработчика (GABA Therapeutics) говорится, что GRX-917 сохраняет тот же механизм действия и фармакологические свойства, что и исходная субстанция, однако из-за модификации его можно будет назначать в меньшей дозе и/или реже.

Механизм действия этифоксина - прямая модуляция ГАМК-эргической передачи через ГАМК А рецепторы и опосредованная - через стимуляцию синтеза нейростероидов, таких как аллопрегнанолон (тоже положительный аллостерический модулятор ГАМК А).

? Если помните, мы разбирали раньше несколько препаратов - аналогов аллопрегнанолона:

▪️Брексанолон (brexanolone, ZULRESSO) и зуранолон (zuranolone) компании Sage Therapeutics ($SAGE) - обзор здесь.

▪️PRAX-114 (Praxis Precision Medicine, $PRAX) - здесь и о его нелегкой судьбе здесь.

Но вернемся к нашим ?. atai выделяют обзор предыдущих КИ, где говорится, что этифоксин показал стабильный дозозависимый эффект на тревожность (балл по шкале Ham-A), сопоставимый с эффектом лоразепама (бензодиазепин, можно сказать, эталонный противотревожный препарат) и лучший профиль безопасности.

? То есть, этифоксин вроде как обладает преимуществами по сравнению с другими средствами, тем не менее, не все так просто. В КИ с положительными результатами STRETI, ETILOR и ETIZAL нет плацебо группы, а мы уже знаем, что это, мягко говоря, уменьшает доверие к результатам, тем более, если дело касается психиатрии.

В КИ AMETIS (BIOCODEX), где такая группа была, никаких различий с плацебо не нашли (но и у лоразепама тоже). Кроме того, atai недоговаривает и о проблемах с безопасностью этифоксина:

❌ 28 января 2022 EMA опубликовала свой обзор применения этифоксина (Stresam®), где наложен ряд ограничений на его использование из-за риска очень редких, но серьезных побочных эффектов. В т.ч. лекарство нельзя применять у пациентов с тяжелыми кожными реакциями или поражением печени в анамнезе.

➡️ Несмотря на все эти неприятные моменты, в 2022 atai провели КИ 1 фазы, которые показало, что GRX-917 хорошо переносится и усиливает бета-волны на ЭЭГ, что подтверждает его биологическую активность.

? Начало КИ для оценки эффективности запланировано на 1 половину 2023, а его результаты ожидаются в 2024.

#психиатрия #обзор_биотех

Всем привет! Следующий интереснейший кандидат atai Life Science ($ATAI) - DMX-1002 для лечения опиоидной наркомании.

Разработку ведет дочерняя DemeRx.

? DMX-1002 - это ибогаин, природное психоделическое соединение, выделенное из западноафриканского кустарника ибоги. Ибогаин способен связываться с NMDA (антагонист), каппа, опиоидными, сигма и никотиновыми рецепторами, воздействовать на серотонинэргическую систему. Точный механизм развития его эффектов, конечно же, неизвестен.

*?* Напиток из корня ибоги используется некоторыми народами в церемониальных и медицинских целях, а вот положительное действие ибогаина в облегчении абстинентного синдрома и зависимости открыли в 1960-х героиновые наркоманы.

Эффекты ибогаина:▪️ в дозах 10–12 мг/кг вызывает галлюцинации, изменения качества и скорости мышления и повышенную чувствительность к звуку примерно через 30–45 минут после приема внутрь

▪️большинство испытуемых сообщали о похожем на "сон на яву" опыте продолжительностью от 4 до 8 часов, который сменялся периодом глубокого самоанализа

➡️ В предыдущих КИ:

▪️ 92% участников сообщили о положительном эффекте ибогаина (освобождение от желания дальнейшего употребления наркотиков, ослабление симптомов абстиненции)

▪️о зрительных образах или искажениях зрения на протяжении 6-12 часов сообщили 61,7% испытуемых

▪️НЯ включали легкую атаксию походки, тошноту и рвоту

Звучит неплохо, правда? Но чего ж до сих пор за него никто толком не взялся? Есть несколько осложнений:

▪️дороговизна и сложность технологии извлечения и отчистки ибогаина

▪️вещество является высоко липофильным и подвержено сложным биотрансформациям

▪️имеет активный метаболит, который образуется с участием CYP2D6. А это значит, что в зависимости от генотипа (какой именно вариант CYP2D6 у пациента) как положительные, так и нежелательные эффекты будут сильно варьировать.

➡️ atai начали КИ 1/2а фазы (116 участников) в 2021. Состоит оно из двух частей: подбор дозы (3, 6, 9 or 12 мг/кг) в первой на здоровых волонтерах и оценка эффективности у опиоидных наркоманов во второй. На clinicaltrials можно заметить некоторые изменения в дизайне.

? Результаты сначала ожидались в начале 2022, затем в конце, наконец, в Q3 2022 их оглашение перенесли на 1 половину 2023 - так что ждем-с?. Согласно clinicaltrials окончание КИ запланировано на октябрь 2023.

#психиатрия #обзор_биотех

Итак, первый препарат atai Life Science ($ATAI) на разбор - RL-007 (FSV7-007) для лечения когнитивных нарушений (память, внимание, умственные способности, обучение) на фоне шизофрении.

*?* RL-007 - модулятор в основном ГАМК B и никотиновых рецепторов.
Большое количество ГАМК В обнаружено в областях мозга, ответственных за обучение и память. Низкий уровень ГАМК в мозге связывают с шизофренией, депрессией, тревогой и нарушениями сна.

Никотиновые же рецепторы обеспечивают передачу сигнала между нейронами посредством ацетилхолина. Показано, что холинергический дефицит (уменьшение ацетилхолина) хорошо коррелирует со снижением когнитивных функций. Подробнее здесь.

✅ Таким образом, механизм действия RL-007 обоснован и хорошо согласуется с ожиданием улучшения когнитивных функций.

Разработкой этой молекулы занимается Recognify Life Science, приобретенная atai, а до этого - компания ALLERGAN (AbbVie, $ABBV) изучала его в качестве анальгетика. Тогда-то впервые и заметили прокогнитивный эффект RL-007... у пациентов с периферической нейропатией на фоне сахарного диабета.

? И да, это самое удивительное о препарате. Утверждается, что он способен улучшать когнитивные функции не только у больных, но и у здоровых людей. Но есть ли доказательства?

➡️ На данный момент препарат прошел порядка 9 КИ, а искомый эффект зафиксирован лишь в трех. Хотя целенаправленный поиск только начат - на данный момент с участием больных шизофренией проведено 1 КИ фазы 2а и в ходу второе, концептуальное, фазы 2б.

Тем не менее, успешные результаты первых КИ на здоровых добровольцах найти не удалось. В декабрьском пресс-релизе 2021 с итогами КИ 2а отмечено улучшение в выполнении тестов для проверки когнитивных функций и эпизодической памяти, а также положительные изменения на ЭЭГ.

? Результаты КИ 2б фазы ожидаются: в 1 половине 2024.

Кто еще участвует в гонке?Основной конкурент RL-007 - KarXT (Karuna Therapeutics, $KRTX, обзор здесь) - в данный момент есть 3 успешных КИ 2 и 3 фазы.

? На середину 2023 запланирована подача заявки на маркетинг (NDA).

Другой интересный конкурент - BI 425809 (иклепертин, iclepertin, Boehringer Ingelheim) - антипсихотик, ингибитор транспортера глицина-1 (GlyT1). Проходит серию КИ CONNEX-1, CONNEX-2 и CONNEX-3, имеет статус прорывной терапии.

? Предполагаемые сроки завершения всех трех КИ 3 фазы - май 2024 года.

#психиатрия #обзор_биотех

Всем привет! Идет очередная волна простудных заболеваний, так что самое время проверить, есть ли какие успехи в разработке их эффективного лечения или профилактики.

? Среди всех возможных возбудителей особо выделяется респираторно-синцитиальный вирус (RSV). Это виновник развития около 40% сезонных ОРВИ, которые протекают с поражением нижних дыхательных путей. Наиболее опасен для младенцев и пожилых людей.

Лечение включает поддерживающую терапию, специфических средств лечения и профилактики пока не зарегистрировано. Проблема с вакцинами против RSV, как и против других возбудителей ОРВИ в том, что они имеют очень короткий инкубационный период, быстро передаются и реплицируются не системно, а на слизистой оболочке носа и посему не стимулируют иммунный ответ, способный предотвратить повторное заражение.

Итак, какие есть разработки у фармы?
Рассмотрим лидеров гонки ?

▪️ Для лечения пожилых (>60 лет) пациентов.

*3️⃣ *mRNA-1345 компании Moderna ($MRNA) - это мРНК-вакцина (как и вакцина против COVID-19). Такие вакцины, грубо говоря, "учат" клетки вырабатывать белок (S или спайк-белок), который запускает иммунную реакцию в случае заражения. Для производства не используется живой вирус.

Эффективность в КИ 3 фазы ConquerRSV (~37000 участников 22 стран) составила 84% (пресс-релиз от 17 января 2023).

*?* Подача BLA (заявки на маркетинг) запланирована на первую половину 2023.

2️⃣ RSVpreF (PF-06928316) от Pfizer ($PFE) - бивалентная вакцина, состоит из двух белков preF, которые RSV обоих А и В штаммов использует для проникновения в клетки человека.

Эффективность в КИ 3 фазы RENOIR (~37000 участников 17 стран) составила 83% (пресс-релиз от 25 августа 2022).

*?* PDUFA назначена в мае 2023 (приоритетное рассмотрение, точной даты нет) .

*1️⃣ *RSVPreF3 OA - вакцина против RSV от GlaxoSmithKline ($GSK). Это рекомбинантная субъединичная вакцина, т.е. готовят ее из очищенных вирусных белков. Содержит гликопротеиновый антиген RSV F (RSVPreF3) в сочетании с запатентованным GSK адъювантом AS01E (разработан Agenus Inc).

Эффективность в КИ 3 фазы AReSVi-006 (~25000 участников 17 стран) составила 83% (пресс-релиз от 13 октября 2023).

*?* PDUFA (дата принятия решения об одобрении FDA) - 3 мая 2023 (приоритетное рассмотрение).

? Кроме того, в 2024 ожидаются результаты КИ 3 фазы EVERGREEN вакцины против RSV Johnson & Johnson ($JNJ) (n = 23000).

▪️ Для профилактики инфекции новорожденных.

Единственная вакцина - RSVpreF (PF-06928316) от Pfizer ($PFE) с эффективностью 82%, продемонстрированной в КИ 3 фазы MATISSE с участием около 15000 беременных. В КИ 2b фазы вакцина показала хороший эффект на иммуногенность (n = 1153).

Нирсевимаб (nirsevimab, AstraZeneca, $AZN и Sanofi, $SNY) - рекомбинантное человеческое антитело, блокирует попадание вируса в клетку. Вводится внутримышечно, 1 раз в сезон инфекций. Эффективность в КИ 3 фазы MELODY (n= 1490 новорожденных) порядка 75%. Препарат одобрен с торговым наименованием Beyfortus в EU и UK.

*?* Решение FDA ожидается в 3 квартале 2023.

#новости_фарма #бигфарма

? Всем привет! Подведем итоги по серии последних постов:

Несколько особо интересных и многообещающих направлений, связанных с выращиванием и пересадкой органов.

➡️ 3D печать. Появление первых биопечатных органов, подходящих для трансплантации человеку, возможно случится в ближайшие 5-10 лет.
Основные игроки в отрасти биопечати - крупные технологические компании ($BICO, $DDD, $DM).

➡️ Выращивание искусственных эмбрионов животных и человека. Пока - это первые эксперименты отдельных ученых, и в целом самое спорное направление.

➡️ Ксенотрансплантация (пересадка органов от одного вида другому). Знаменательная инновация в этой области - применение технологии редактирования генома CRISPR для устранения основных недостатков ксенотрансплантации.

Основные игроки - пока частные компании, ведущие разработки на доклинической и клинической стадии (EGenesis, XenoTherapeutics)

➡️ Выращивание органов в химерах. Пожалуй, самое сложное направление из перечисленных. Занимаются им пока лишь отдельные исследовательские группы.

➡️ Биоинжениринг тканей человека - извлечение перепрограммировании "в пробирке" собственных клеток человека для выращивания функциональных тканей или даже органов для пересадки (Humacyte).

Коротко - в соответствующих постах (клик на название направления), а более подробный обзор - здесь.